石远凯教授：2022年中国肺癌靶向治疗新药重要研究进展

石远凯 教授

• 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科主任医师

• 肿瘤学博士 博士研究生导师

• 中国医学科学院北京协和医学院长聘教授

• 中国癌症基金会理事长

• 雄安新区医学会会长

• 中国医师协会肿瘤医师分会第一届、第二届会长

• 中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会第三届、第四届主任委员

• 中国药学会抗肿瘤药物专业委员会第一届、第二届主任委员

对于EGFR敏感突变NSCLC的一线治疗，目前已呈现“三代同堂”的局面。一代EGFR-TKIs主要包括吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼；二代EGFR-TKIs包括阿法替尼、达克替尼；三代EGFR-TKI包括奥希替尼、阿美替尼和伏美替尼。为进一步提高药物的可及性，国产三代EGFR-TKIs的研发正在加速推动。

阿美替尼是首个中国原研三代EGFR-TKI，AENEAS研究结果显示，阿美替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC，较吉非替尼延长患者的无进展生存期（PFS）9.4个月（19.3 vs 9.9个月，HR=0.46，p<0.0001），基于该研究结果，2021年12月，阿美替尼一线治疗适应症获得国家药品监督管理局（NMPA）批准。

伏美替尼一线治疗适应症于2022年6月获的NMPA批准。FURLONG研究结果显示，伏美替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC，较吉非替尼延长患者PFS9.7个月（20.8个月 vs 11.1个月，HR=0.44，p<0.0001）。并且在133例存在中枢神经系统（CNS）病灶的患者中，伏美替尼组和吉非替尼组的CNS PFS分别为20.8个月和9.8个月（p=0.0011）。在60例具有可测量CNS病灶的患者中，伏美替尼组和吉非替尼组的CNS 客观缓解率（ORR）分别为91%和65%（p=0.0277）。

目前国内有多个三代EGFR-TKIs正在进行临床试验。瑞齐替尼一线治疗EGFR阳性NSCLC的IIa期临床试验（NCT03386955）共纳入43例患者，盲态独立评审委员会（BICR）评价的ORR为83.7%,疾病控制率（DCR）为97.7%，中位PFS为20.7个月，研究者评价的中位PFS为22.0个月，并且EGFR 19del与L858R阳性患者的中位PFS无显著差异（20.7 vs. 17.7个月,p=0.1892）。

利厄替尼（ASK120067）IIb期临床试验（NCT03502850）共纳入301例EGFR T790M突变NSCLC患者，BIRC评价的ORR为68.8%，DCR为92.4%，中位PFS为11.0个月。

奥瑞替尼（SH-1028）II期临床试验（NCT03823807）纳入了227例NSCLC患者经一代或二代EGFR-TKIs治疗后进展或携带原发性EGFR T790M突变的NSCLC患者，BIRC评价的疗效：ORR为60.4%，DCR为92.5%；中位缓解持续时间（DoR)为12.5个月，中位PFS为12.6个月；6个月和12个月的PFS分别为70.7%和52.9%，中位总生存（OS）数据尚未成熟。

贝福替尼（D-0316)对比埃克替尼在初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中疗效和安全性的III期临床研究共纳入362例患者，IRC评价的贝福替尼和埃克替尼的中位PFS分别为22.1个月和13.8个月（HR0.49；95%CI 0.36-0.68；P＜0.0001），与埃克替尼相比，贝福替尼将疾病进展或死亡的风险降低了51%。

除了典型的L858R和19del突变之外，EGFR 20ins是EGFR中第三大最常见的突变，约占EGFR突变的4%-14%。EGFR 20ins对EGFR-TKI的疗效较差，只有少数对EGFRTKI敏感。舒沃替尼是一款国产EGFR exon20ins TKI，在异种移植瘤模型中显示出良好的药代动力学（PK）/药效学（PD）特性，且对EGFR野生型作用较弱。WU-KONG6研究结果显示，舒沃替尼治疗含铂化疗失败的EGFR exon20ins突变晚期NSCLC，总体人群的ORR为59.8%，基线合并脑转移患者的ORR为48.4%。DoR尚未达到，目前最长的DoR已超过9.7个月。PFS和OS数据尚不成熟。

间变淋巴瘤激酶（ALK）重排也是NSCLC重要的治疗靶点，目前已获批多个ALK抑制剂，包括第一代药物克唑替尼、第二代的塞瑞替尼、阿来替尼、恩沙替尼和布格替尼，以及第三代的洛拉替尼等。国产ALK/ROS/MET-TKIs的研发也如火如荼。

伊鲁阿克（WX-0593）是一款国产新型ALK/ROS1抑制剂，对于ALK融合基因阳性NSCLC患者，Ⅰ期临床试验剂量扩展阶段（n=99）患者的ORR为56.6%,既往应用克唑替尼进展患者的ORR为45.7%，既往未应用过ALK-TKIs的患者ORR为76.3%。II期临床试验数据显示，伊鲁阿克用于克唑替尼耐药患者（n=146）的ORR为67.8%，DCR为96.6%，中位PFS为14.3个月。伊鲁阿克治疗ROS1阳性NSCLC患者的II期临床研究显示，未使用过克唑替尼的患者ORR为74%，克唑替尼耐药患者的ORR为22.2%。

Conteltinib （CT-707）是一款高活性的ALK/FAK/PYK2/IGF1R多靶点抑制剂，在ALK阳性晚期NSCLC患者中显示出可控的安全性、良好的PK特性和抗肿瘤活性。

依奉阿克（TQ-B3139）是一种国产新型ALK/ROS1/c-MET小分子TKI，I期研究结果显示依奉阿克在ALK或ROS1重排阳性晚期NSCLC患者中耐受性良好，而且表现出良好的抗肿瘤活性。Ⅲ期临床研究评估了依奉阿克对比克唑替尼一线治疗ALK+晚期NSCLC的疗效和安全性。结果显示，IRC评估的依奉阿克组的中位PFS尚未达到，克唑替尼组的中位PFS为11.89个月（HR=0.46，P<0.0001）。经研究者评估的中位PFS分别为22.7个月vs11.96个月（HR=0.43，P<0.0001），ORR分别为81.68% vs 69.92%。

近年来，中国药物研发突飞猛进，在肺癌治疗领域取得了突破性成果，临床研究结果纷纷写入中国肺癌治疗指南，中国肺癌患者有了更多的治疗机会，获得了显著的生存延长。众多创新药物快速进入国家医保药品目录，其中相当一部分是肺癌治疗药物，为中国肺癌患者提供了更多更优的治疗选择。