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笔者根据美国FDA官网的公开信息[1]，解读2022年上半年获FDA药物评估和研究中心（CDER）批准上市的10个小分子药物，并总结了每个药物的分子结构、靶点/机制、研发公司，制作成图表。以下文字内容大多参考自FDA官方的药物说明书和图1分子结构底下的参考资料。部分的数据除非特别引用，一般是参考维基百科和药企官方公告。
小分子药物结构、机制与适应症汇总
图1. 2022年上半年FDA批准上市的小分子药物的结构。1/7/2022: Quviviq (daridorexant)基本信息：Quviviq（分子结构见图1分子1）是由Idorsia公司研发食欲素（OX）受体拮抗剂，用于治疗以睡眠开始困难或睡眠维持困难为特征的成人失眠患者。食欲素神经肽信号系统在清醒中起作用，Quviviq通过阻断促进觉醒的食欲素A/B神经肽与受体OX1R和OX2R（都为GPCR）的结合，抑制觉醒驱动从而治疗失眠。如图2所示，此前已经有两款食欲素受体拮抗剂药物上市，分别是默沙东的Suvorexant（2014年上市）和日本卫材的Lemborexant（2019年上市），但二者目前的市场表现并不理想。分子设计思路：Quviviq的药物发现文章没有找到，根据结构和发表时间推测，大概率是参考Suvorexant改造而来，但减少了次日药物残留，被认为有best-in-class的潜力。图2. 目前获FDA批准上市的食欲素受体拮抗剂（以FDA上市时间为准）。1/14/2022: Cibinqo (abrocitinib)基本信息：Abrocitinib（分子结构见图1分子2）是Pfizer研发的JAK1抑制剂，用于治疗患有难治性中重度特应性皮炎的成人患者。特应性皮炎是最常见的炎症性皮肤病之一，在美国的发病率约为5-10%。JAK是胞内激酶，能将细胞膜上细胞因子或生长因子-受体相互作用产生的信号传递给细胞。在信号通路中，JAK磷酸化并激活信号转导及转录激活因子（STAT）从而影响转录激活。JAK抑制剂领域的市场很大（超过100亿美元，且还在持续增长），此前已有多款JAK抑制剂药物上市。分子设计思路：Abrocitinib是以Tofacitinib的结构为基础，通过SBDD优化了对JAK1的选择性而来（Abrocitinib和Tofacitinib都来自Pfizer）。图3. 目前获FDA批准上市的JAK抑制剂（以FDA上市时间为准）。2/17/2022: Pyrukynd (mitapivat)基本信息：Pyrukynd（分子结构见图1分子3）是Agios研发的“first-in-class“丙酮酸激酶（Pyruvate Kinase, PK）的别构激活剂，用于治疗PK缺乏症引起的溶血性贫血。Pyrukynd通过与PK四聚体变构结合并增加PK活性而发挥作用。哺乳动物中PK主要有四种同工酶，其中PK-R在红细胞表达，PK-R缺乏会导致糖酵解中间体2,3-DPG积累、ATP减少、红细胞寿命缩短和慢性溶血。分子设计思路：通过高通量筛选筛到核心骨架，再经过简单的 SAR + SBDD优化分子得到Pyrukynd。2/28/2022: Vonjo (pacritinib)基本信息：Pacritinib（分子结构见图1分子4）是由CTI BioPharma公司研发的口服JAK2激酶选择性抑制剂，适用于治疗中度或高危原发性或继发性（真性红细胞增多症或原发性血小板增多症后）骨髓纤维化（myelofibrosis，MF）成人患者。骨髓纤维化通常与失调的JAK2信号传导有关。与同家族的JAK1、JAK3和TYK2相比，pacritinib对JAK2具有更高的抑制活性。Pacritinib 也表现出对其它激酶家族（如CSF1R和IRAK1）的抑制活性，但其临床相关性未知。其中，Incyte/诺华的JAK1/2抑制剂ruxolitinib（2011年上市）、BMS的JAK2抑制剂fedratinib（2019年上市）都获批了骨髓纤维化相关适应症。分子设计思路：通过高通量筛选到了核心嘧啶骨架，但由于该骨架太普遍，研究人员利用烯烃复分解反应进行环化，最后通过SBDD优化对JAK2的选择性得到Pacritinib。3/18/2022: Ztalmy (ganaxolone)基本信息：Ztalmy（分子结构见图1分子5）是由Marinus Pharma公司研发的神经活性类固醇类γ-氨基丁酸 (GABA) 受体别构调节剂，用于治疗与细胞周期蛋白依赖性激酶样 5 (CDKL5) 缺乏症相关的癫痫发作。CDKL5 缺乏症是一种严重且罕见的遗传疾病，其特征是早发性、难以控制的癫痫发作和严重的神经发育障碍。该病由位于X染色体的CDKL5基因突变引起，CDKL5基因会表达一种对正常大脑发育和功能很重要的蛋白质。Ztalmy治疗组的患者28天主要运动癫痫发作频率中位数减少30.7%，相比之下，安慰剂组的患者只减少6.9%，达到试验的主要终点[2]。分子设计思路：由内源神经类固醇allopregnanolone改造（其实只是多了一个甲基）而来，allopregnanolone本身就是GABA受体别构调节剂。3/23/2022: Pluvicto (lutetium (177Lu) vipivotide tetraxetan)基本信息：Pluvicto（分子结构见图1分子6）是由Novartis研发的“first-in-class“放射性药物，用于治疗前列腺特异性膜抗原（PSMA，一种肿瘤相关抗原和 II 型跨膜蛋白，在大多数恶性前列腺癌细胞中过表达）阳性转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)。如图4所示，Pluvicto由 PSMA-617（一种PSMA 靶向配体）与放射性同位素镥177Lu结合。在静脉注射Pluvicto后，PSMA-617靶向并结合到表达PSMA的肿瘤细胞；随后，表达PSMA的肿瘤细胞会被177Lu通过特定的β粒子辐射破坏。与单独使用标准疗法相比，接受Pluvicto+标准疗法治疗的患者死亡风险降低了38%。分子设计思路：由拟肽Glu-urea-Lys + linker + DOTA chelator的FIC，其中拟肽Glu-urea-Lys与PSMA结合很强，很早就用来作为PSMA抑制剂。图4. Pluvicto的作用机制。图片来源：ASCO 2021
4/26/2022: Vivjoa (oteseconazole)基本信息：Vivjoa（分子结构见图1分子7）由Mycovia Pharma公司研发的高选择性唑类抗真菌药物，用于降低有复发性外阴阴道念珠菌病 (RVVC) 病史但无生殖潜力的女性的RVVC发生率。Vivjoa是高度选择性的真菌甾醇14α-脱甲基酶（CYP51酶）抑制剂（Kd ≤ 50 nM），与传统的唑类抗真菌药物活性相似。但与传统药物如氟康唑（fluconazole）不同的是，Vivjoa对人CYP51酶的亲和力较低，对真菌CYP51酶选择性>2,000倍）。Vivjoa是目前唯一一个获FDA批准治疗RVVC的药物。以往常用的VVC治疗手段是咪康唑、氟康唑（Fluconazole）等广谱抗真菌药物（其中只有氟康唑可口服），但氟康唑由于对人CYP51酶选择性较差（有肝毒性或者药物间相互作用风险），且有可能导致孕妇流产。另外，由于已上市超过30年，有不少患者已经对氟康唑等产生耐药性。因此，高选择性且安全的Vivjoa无疑有着广泛的市场需求。分子设计思路：从图5的氟康唑的结构就可以明显看出，Vivjoa是通过SBDD（根据同源建模的对接结构）优化了对真菌CYP51酶的选择性的me-better。图5. 部分获FDA批准上市的治疗VVC的抗真菌药物的结构。4/28/2022: Camzyos (mavacamten)基本信息：Camzyos（分子结构见图1分子8）由BMS公司研发的FIC选择性心肌肌球蛋白别构抑制剂（BMS于2020年11月以131亿美元收购MyoKardia而得），用于治疗纽约心脏协会（NYHA）评级为II-III级的阻塞性肥厚型心肌病 (HCM) 成人患者，以改善其功能能力和症状。肥厚型心肌病 (HCM) 是最常见的心肌遗传病，每500名成人中就有1名患者。HCM相关的组织病理学发现包括增大的、杂乱无章的心肌细胞和增加的心肌纤维化量，但具体的病因尚未明确。HCM一般使用β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂等药物治疗，但这些药物只能缓解部分症状，不会改变疾病的进展。研究者观察到HCM患者中存在过量的肌球蛋白肌动蛋白横桥形成和失调的超松弛状态现象，认为通过降低肌小节功率输出可有效改善HCM的疾病进展。Camzyos通过调节可以进入“肌动蛋白”（发电）状态的肌球蛋白头的数量，减少心肌过度收缩。在HCM患者中，使用Camzyos抑制肌球蛋白可减少动态阻塞并改善心脏充盈压。
分子设计思路：研究者首先筛选出能有效降低肌动蛋白激活的ATP酶速率的分子，进行优化后得到上市药物Camzyos（没有查到具体的优化过程）。5/3/2022: Voquezna (vonoprazan, amoxicillin, and clarithromycin)
基本信息：Voquezna（分子结构见图1分子9）是由Phathom Pharmaceuticals公司（武田制药是该公司大股东）研发的联合疗法，用于治疗成人幽门螺杆菌感染。Voquezna包括两种片剂：1）Triple Pak，由Vonoprazan（沃诺拉赞，一种钾竞争性酸阻滞剂）、阿莫西林（青霉素类抗菌药物）和克拉霉素（大环内酯类抗菌药物）组成；2）Dual Pak，由沃诺拉赞和阿莫西林组成。其中，阿莫西林和克拉霉素都是上市多年的抗生素。Vonoprazan（由武田制药研发）则是可逆的钾竞争性酸阻滞剂 (PCAB)，于2015年首先于日本上市，用于治疗胃十二指肠溃疡和反流性食管炎。分子设计思路：最开始是通过高通量筛选+简单的SAR得到对H+,K+-ATPase的IC50为30 nM的hit，再基于对接得到的binding mode进行SBDD优化分子的活性和PK（基于简单的LLE分数）得到Vonoprazan。
5/23/2022: Vtama (tapinarof)
基本信息：Tapinarof（分子结构见图1分子10）是由Dermavant Sciences（是以收购著名的Roivant Sciences公司旗下的子公司）开发的芳烃受体激动剂，用于成人斑块状银屑病的局部治疗（但具体的治疗机制尚不清楚）。Tapinarof是25年来美国首个用于治疗银屑病的新型局部疗法（乳膏），也是第一个非类固醇外用药物。Tapinarof最早由李建雄博士和陈庚辉博士等人发现的，于2019年在国内上市（本维莫德，也称苯烯莫德），国外权益几经交易到了Dermavant公司手中。分子设计思路：来源于昆虫病原菌Photorhabdus luminescens的代谢产物。[1]Novel Drug Approvals for 2022, https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-biological-products/novel-drug-approvals-2022
[2]https://ir.marinuspharma.com/news/news-details/2022/Marinus-Pharmaceuticals-Announces-FDA-Approval-of-ZTALMY-ganaxolone-for-CDKL5-Deficiency-Disorder/default.aspx
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