【综述荟萃】多中心Castleman病药物疗效与安全：基于临床证据的系统综述

根据淋巴结分布与器官受累部位，CD可分为UCD（单中心Castleman病）和MCD。UCD仅累及单个淋巴结区，全身症状反应较轻，总体预后较好。MCD累及多个淋巴结区域，呈全身症状，总体预后较差。根据病因和临床特点，MCD进一步分为人疱疹病毒8（HHV-8）相关MCD，皮肤变化（POEMS）相关MCD和特发性MCD（iMCD）。

图1. Castleman病分类

过去治疗MCD主要为细胞毒性化疗，对MCD病理学认知的加深推进了潜在疗法的开发。目前，美国FDA仅批准IL-6抑制剂司妥昔单抗治疗iMCD。根据2018年国际Castleman病协作组（CDCN）诊疗共识，无论疾病严重与否（非重型和重型），均推荐iMCD患者使用司妥昔单抗作为一线治疗。2021版《中国Castleman病诊断与治疗专家共识》也将司妥昔单抗作为治疗iMCD的一线治疗推荐。Tocilizumab由日本批准，在一些情况下作为司妥昔单抗的替代。司妥昔单抗对HHV-8相关的MCD表现出较佳疗效。再就是尚处于临床研究阶段的免疫调节类药物、mTOR激酶抑制剂、硼替佐米、泽布替尼。及一些个案病例涉及的其它用药。本篇综述重点梳理已有临床研究数据支持的药物。

在充分、大量的文献检索基础上，最终筛选出13份报告，包括1项RCT研究和9项非随机化临床试验，共纳入304例MCD患者，各研究平均年龄的范围为38-48岁。其中4项研究基于HHV8-MCD，另4项研究基于iMCD，剩余2项则两种都涉及。出现最多的治疗用药是司妥昔单抗和利妥昔单抗，其次是Tocilizumab、硼替佐米、沙利度胺、齐多夫定（AZT）与缬更昔洛韦（VGC）的联合用药。

一项单臂临床试验评价了36例CD患者，其中34例属于iMCD。司妥昔单抗处方按3-12mg/kg，每2周一次。治疗结果为，1例完全缓解（CR）、11例确认部分缓解（PR）、3例待确认部分缓解。确认的客观缓解率（ORR）为33%。在治疗反应良好的患者中，75%比例的患者接受了6 mg/kg/周的高剂量用药。87%的患者实现了1项以上临床症状的改善，即发烧、体重、厌食、疲劳、血红蛋白或淋巴结。11%的患者存在3级以上不良反应，主要为贫血。

一项RCT研究中纳入79例iMCD患者，其中26例作为安慰剂对照，58例接受静脉注射司妥昔单抗（11 mg/kg)。经18周以上的治疗，以肿瘤、临床症状改善视为治疗有效。经中位时间422天的随访，安慰剂组的ORR为0，治疗组为34%；18例患者PR，1例CR。治疗组的HV亚型患者无治疗反应。3级以上AE的发生率在治疗组为47%，低于安慰剂组的54%。最常见的3级以上AE为疲劳和夜晚盗汗。

在上述两项试验基础上的扩展研究，纳入60例iMCD，司妥昔单抗处方按3-11mg/kg，每3周一次。经6个月以上治疗，42%患者达CR或PR，从而调整用药频次至每6周一次；这些患者整体的中位治疗时间超过5.5年。60%的患者发生了3级以上AE，较常见的依次为高血压、疲劳、恶心。70%的患者的疾病控制长达6年。

Zhang 等研究中，以硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松治疗了20例复发难治性iMCD患者，先予以9个疗程再调整为硼替佐米和地塞米松维持治疗，一年后75%患者达PR；以生物化学指标、淋巴结和症状改善评价的ORR分别达75%、80%和85%。PFS为85%，OS为90%；无3级以上AE发生。

同是Zhang的研究，25例iMCD患者接受了沙利度胺、环磷酰胺和泼尼松的联合治疗，中位随访事件14（6-36）个月，以肿瘤和症状上的治疗反应持续24周以上为研究终点，ORR为48%，40%患者疾病进展。在治疗24周时，12例治疗反应良好的患者中观察到IL-6水平显著下降。1例TAFRO亚型患者达到肿瘤和临床症状的深度反应，另1例TAFRO亚型患者因疾病进展死亡。治疗1年后，预估OS为88%，PFS为60%；3级以上皮疹、肺炎发生率均为4%。

Bower等报告中，21例HHV8-MCD患者接受一周一次的利妥昔单抗（375 mg/m2）治疗，按实体肿瘤治疗疗效评价标准，PR率为67%，27%患者疾病稳定，1例死于疾病进展。治疗2年后，OS为95%。无严重AE发生。在11例皮肤卡波西肉瘤患者中，疾病进展率为36%。

Gerard等开展的2期非随机、开放标签试验包括24例HHV8-MCD患者，给予利妥昔单抗（375 mg/m2）一周一次；经60天的治疗，22例患者达到稳定缓解，其中77%的患者在第365天评估时仍保持缓解。预估治疗一年的OS为92%。最常出现的AE为轻至重度感染（80%），其次为首次注射后的注射部位反应，3例患者有重度中性粒细胞减少。

Uldrick等研究纳入17例HHV8-MCD患者，治疗方案为利妥昔单抗（375 mg/m2）联合阿霉素(20 mg/m2)，按卡波西肉瘤的治疗反应评价疗效，经4（范围3-9）疗程，ORR为82%，EFS为69%。治疗3年后的OS为81%。注射相关AE的发生率为70%，常见重度AE为中性粒细胞减少（24%）、发烧和注射部位反应。

Uldrick的研究中，14例HHV8-MCD患者采用口服AZT (600 mg/6 h)和 VGC (900 mg /12 h) 方案；以临床、生化和放射学反应综合评估的累计ORR为28%，各单项评估的CR分别为50%、21%和29%。中位PFS为6个月，治疗12个月时OS为86%。最常报告的重度AE为中性粒细胞减少（15%），其次是贫血（12%）、血栓（3%）

尽管司妥昔单抗被推荐为iMCD的一线用药，在本综述纳入的研究中，治疗反应率仅为1/3。由RCT研究可知，基线时对司妥昔单抗治疗反应不佳的患者，却显示CRP等指标有降低，说明司妥昔单抗难治型MCD同时受到IL-6以外病理路径的推动。已有的现实世界研究表明，不同疾病亚型对司妥昔单抗疗效无明显差异。Tocilizumab是治疗风湿关节炎的IL-R拮抗剂，如本综述引用的研究数据，对司妥昔单抗难治的患者，可考虑使用Tocilizumab，并已在一些国家地区已经获批。这两种单抗的长期安全性均得到临床研究支持。而靶向B细胞CD20利妥昔单抗的出现，为HHV8-MCD的治疗带来革命性的进展，经利妥昔单抗治疗后再AZT + VGC维持治疗是常用方案，但重度不良反应尤其是中性系细胞减少值得注意。

临床试验所使用的疗效评价标准差异阻碍了药物各临床结果的横向比较。统一疗效标准对推进Castleman病研究非常重要。表1是对MCD疗效评价维度的汇总。基于本综述引用的重要研究，图2-3是MCD不同分型涉及的药物方案与路径。当前仍有多项临床研究在开展，随药物开发和临床研究循证依据的补充，完善的治疗路径将有助于综合提高MCD患者的获益。

表1.MCD疗效评价

图2. HHV8阳性MCD的临床治疗路径

图3. HHV8阴性MCD的临床治疗路径

点击下方名片进入公众号主页

参考文献：

1.Rehman MEU, et al.Efficacy and safety of regimens used for the treatment

of multicentric Castleman disease: A systematic review. Eur J Haematol. 2022 Jun 30.

版权属罕见病新进展所有，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：罕见病新进展”。