【前沿速递】PCSK9抑制剂对家族性高胆固醇血症患者的影响:一项多中心的真实评估报告
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PCSK9除调节低密度胆固醇(LDL-c)血浆水平外,还通过调节巨噬细胞等肝外细胞的脂质代谢发挥多种作用。巨噬细胞胆固醇稳态依赖于血清脂蛋白功能,包括HDL促进细胞胆固醇外排(CEC)的能力和血清促进细胞胆固醇负荷(CLC)的能力。近期来自意大利帕尔马、帕勒莫、卡塔尼亚和米兰等大学在《Frontiers in Molecular Biosciences》上发表了多中心研究。这项观察性研究的目的是探讨PCSK9抑制剂(PCSK9-i)治疗对家族性高胆固醇血症(FH)患者HDL-CEC和血清CLC的影响。
简介
除了对低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)血浆水平的主要影响外,还描述了影响胆固醇代谢的几种肝外特性。其中PCSK9已被证实干扰巨噬细胞的胆固醇外排,这是胆固醇反向运输动脉粥样硬化保护过程的第一步。在巨噬细胞中,PCSK9通过下调ABCA1基因和ABCA1蛋白表达直接抑制胆固醇排出,并提高巨噬细胞胆固醇含量。这可能进一步通过促进泡沫细胞的形成而导致动脉粥样硬化的发病。在这种情况下,研究独立于降低LDL-c水平之外的PCSK9抑制抗动脉粥样硬化的新特性可能会很有趣。巨噬细胞胆固醇含量也受到血清脂蛋白功能的高度影响,即HDL促进胆固醇流出的能力(CEC)和血清向巨噬细胞装载胆固醇的能力。此前有研究表明HDL-CEC可以预测一般人群未来的心血管事件和急性冠状动脉综合征(ACS)患者。在PREDIMED研究中,CEC水平较高与ACS风险较低相关,独立于HDL等其他风险因素。由此,HDL-CEC可被认为是一种高心血管风险的心血管生物标志物。由于脂质转运依赖于胆固醇流出和流入,CLC代表了循环脂蛋白相关血清动脉粥样硬化的另一个功能指标,它在病理脂质稳态条件下升高,导致动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)。PCSK9抑制剂(PCSK9-i)可降低LDL-c,之前的试验表明它们能够降低ASCVD;因此,PCSK9-i治疗目前是一种有用的FH受试者降脂选择。关于PCSK9单克隆抗体Evolocumab和Alirocumab,虽然有一些数据报道了它们的LDL-c降低作用,对HDL-c水平只有适度的提高作用,但关于它们对HDL-CEC的影响的数据很少,甚至没有关于血清CLC的数据。因此,本研究旨在研究PCSK9单克隆抗体治疗对杂合子FH患者HDL-CEC及其通路的影响。
结果
患者特征
经纳入标准评估后,共有31名FH受试者参加研究。根据2019年ESC/EAS血脂异常管理指南和国家PCSK9-i规范性法规,所有FH受试者开始PCSK9-i治疗。其中6名受试者加入Alirocumab 150 mg, 25名受试者每2周服用Evolocumab 140 mg。
表1显示了研究人群的特征。人群在性别、年龄和BMI方面是一致的,而超过一半的患者以前有CV事件,特别是以冠状动脉疾病为主。所有FH患者都有杂合子性LDLR基因变异,最常见的突变类型是氨基酸变化。最后,大多数FH患者服用瑞舒伐他汀20 mg,而服用阿托伐他汀40 mg的患者比例为41.9%,以及假定的抗高血压治疗的患病率。关于脂质谱,我们观察到PCSK9-i治疗6个月总胆固醇 (−41.6%,p<0.0001)和LDL-c(−56.7%,p<0.0001) 显著降低,超过一半的患者达到了推荐的LDL-c目标。
在表2中,HDL-c水平未观察到变化(p = 0.4965)。然而,甘油三酯水平有降低的趋势,但没有达到统计学意义(p = 0.0706)。在二次分析中,根据吸烟和高血压分别对FH患者进行分层后,在PCSK9-i治疗6个月后得到类似的结果。在PCSK9-i治疗的6个月内未发生心血管事件。
高密度脂蛋白胆固醇外排能力
在FH患者队列中,研究者首先评估了血清HDL促进胆固醇流出的能力(HDL- CEC)(图1)。在接受PCSK9-i 6个月后,FH受试者中camp刺激的J774的总HDL- CEC没有显著差异(p = 0.7389)(图1A)。然而,通过分析两种促进总HDL-CEC的通路,我们发现AD HDL-CEC显著增加(+7.8%,p = 0.0008;图1B);然而,PCSK9-i治疗促进了ABCA1介导的HDL-CEC降低的趋势,但没有达到统计学意义(p = 0.0513)(图1C)。PCSK9-i治疗显著增加ABCG1介导的HDL-CEC (+22.2%;p<0.0001,图1D)。有趣的是,通过比较各实验中对照组与治疗FH患者的HDL-CEC,研究者观察到相似的值(对照组的AD HDL-CEC: 5.9%±0.7;FH治疗后的AD HDLCEC: 6.0%±1.2,p >0.999;对照组ABCG1 HDL-CEC为5.2%±1.7;FH治疗后ABCG1 HDL-CEC为5.6%±1.4,p>0.9999;对照组ABCA1 HDL-CEC: 3.6%±0.6;FH治疗后ABCA1 3.7%±0.9,p >0.9999)。
血清胆固醇负荷能力
由于细胞胆固醇含量是胆固醇外排和内流的结果,研究者通过测量巨噬细胞中的胆固醇负载能力(CLC)来评估PCSK9-i治疗是否与血清促动脉粥样硬化潜能的改变有关。研究者发现,在PCSK9-i治疗6个月后,FH受试者的血清CLC显著降低(−6.6%,p=0.0272;图2)。此外,研究者发现血清CLC和LDL-c血清水平之间存在直接但较弱的相关性(R2=0.091;p = 0.006)。在HDL-CEC方面,PCSk9-i治疗后FH患者血清的CLC值与对照小组血清的CLC值相似(对照血清的CLC值:11.6±1.7;FH治疗后CLC:14.5±5.1;p = 0.4158)。
图2
结论
在新的循环心血管生物标志物时代,人们对HDL胆固醇外排能力(CEC)在ASCVD发病和进展中的潜在作用产生了兴趣。这项开放标签的观察性研究聚焦于PCSK9抑制剂的作用 (PCSK9-i)对FH受试者血浆脂蛋白功能,即HDL-CEC和血清胆固醇负荷能力(CLC)的影响。CEC表明HDL抗动脉粥样硬化活性独立于其血浆水平。研究者在FH患者中发现了这一点 PCSK9-i治疗显著增强ABCG1和HDL-CEC水平,同时显著降低血清CLC(血清促动脉粥样硬化潜能的标志),与CV风险升高相关。研究者观察到PCSK9-i处理后ABCG1 和HDL-CEC升高,这表明HDL-CEC升高可能反映了成熟HDL的相对数量和/或效率的增加。本研究中观察到的通过ABCG1对HDL功能的改善可能表明,PCSk9-i治疗后可能发生HDL向成熟颗粒的重塑。
由于巨噬细胞胆固醇储存是外排-内流机制的结果,因此之前有研究表明,需要通过血清CLC分析来评估治疗对泡沫细胞发病机制中整体血清致动脉粥样硬化特性的积极影响。根据这一概念,在本研究中,研究者首次观察到接受PCSK9-i治疗的FH患者中CLC的减少,这表明可能与PCSK9-i相关的动脉壁泡沫细胞形成减少可能有助于这种治疗相关的已证实的CV获益。
尽管PCSK9-i治疗后LDL-c水平下降,但实际只观察到微弱相关性,这表明治疗对血清向细胞传递胆固醇(CLC)的整体能力有特定的影响。在LDL亚类中,氧化LDL (oxLDL)诱导巨噬细胞胆固醇积累的能力增强;值得注意的是,此前有研究表明Evolocumab显著降低了冠心病患者循环中oxLDL和小LDL的含量。此外,PCSK9-i处理降低脂蛋白(a) 的血浆水平,一种致动脉粥样硬化脂蛋白,极易氧化并通过内皮细胞渗透,促进泡沫细胞的形成。因此,PCSK9-i可能会影响循环中富含载脂蛋白,不仅改善了整体脂质谱,还能解释研究队列中观察到的FH受试者中较低的CLC。
本研究有一些局限性:首先,这不是一项随机研究,PCSK9-i治疗策略是医生选择的后续策略。此外,样本量相对较小,尽管这足以证明在现实生活中PCSK9- i治疗后HDL-CEC和血清CLC的变化。这一小样本量很可能决定了吸烟者和非吸烟者之间HDL-CEC分层和血清CLC分层后,以及是否存在高血压,失去了一些统计意义,因此需要更广泛的研究来确定这两个因素的影响。该初步报告应该在更广泛的FH队列中进行验证,通过评估HDL代谢以及HDL或LDL大小的变化、HDL重塑酶活性和HDL/LDL脂质或蛋白组成来为我们的发现提供额外的机制。然而,值得一提的是,本研究在临床实践中首次涉及FH患者,探讨PCSK9-i对HDL-CEC主要通路及血清CLC的影响。本研究的另一个局限性可能是CV风险终点的不可获得有关。然而,此前发现PCSK9-i治疗改善了低密度脂蛋白脱靶FH受试者队列中的脉搏波速度(PWV),PWV是早期心血管损伤的生物标志物。
总之,在一组FH受试者中,PCSK9-i治疗显著增加了ABCG1介导的HDL-CEC以及水扩散途径的CEC,并降低了血清CLC。我们的研究结果清楚地表明,PCSK9-i治疗对脂蛋白功能的有利影响可能有增益抗CV药物的效益,而不仅仅是在临床实践中降低低密度脂蛋白c (LDL-c)。然而,需要一项更广泛队列研究来评估PCSK9-i治疗对FH受试者这些通路的影响。
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参考文献:
1.Palumbo M, Giammanco A, Purrello F, Pavanello C, Mombelli G, Di Pino A, Piro S, Cefalù AB, Calabresi L, Averna M, Bernini F, Zimetti F, Adorni MP, Scicali R.
2.Effects of PCSK9 inhibitors on HDL cholesterol efflux and serum cholesterol
3.loading capacity in familial hypercholesterolemia subjects: a multi-lipid-center
4.real-world evaluation. Front Mol Biosci. 2022 Jul 19;9:925587.
编 辑|刘寒旸
责任编辑|Y L
排版编辑|ZYL
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