急性淋巴细胞白血病(ALL)是最常见的儿童癌症,约98%的ALL患儿在接受治疗后的数周内病情便会缓解,约90%的患儿最终会被治愈。目前,ALL的治疗方案通常依据临床特征、白血病基因组学和微小残留病灶(MRD)进行风险调整,但由于ALL不同亚型患者间的药理学基础、体细胞基因组学与耐药性表型之间的关系尚不清楚,所有的治疗方案几乎都使用相同的常规化疗药物,未考虑不同患者对特定抗白血病药物敏感性的影响。在当前的精准医疗时代,基于基因组学分类的药理学特征与体内早期治疗反应之间的关系,有选择地进行化疗,对进一步改善ALL治疗结果具有重要意义。
近日,美国圣裘德儿童医院研究团队在Nature Medicine上发表了题为“Pharmacotypes across the genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia and impact on treatment response”的文章。研究团队对来自805例新确诊ALL患儿的样本进行了分析,在白血病基因组定义的23个分子亚型中,鉴定了原发性白血病细胞对于18种治疗药物的离体敏感性,全面地描绘了ALL药理学异质性,为ALL个性化治疗提供了有价值的信息。文章发表于Nature Medicine
研究团队首先对临床特征与药物敏感性的相关性进行了检测。通过5447次50%致死浓度(LC50)检测,得到805位ALL患儿样本对18种化疗药物的敏感性,随后通过RNA-seq将上述样本分为23个亚型(图1)。结果显示,不同个体间的药物敏感性差异较大,平均变异系数为55.3%。接下来,研究团队依据患者特征检测了每种药物的LC50分布,观察到与1~10岁的患者相比,>10岁患者L-天冬酰胺酶、泼尼松龙的LC50值较高;诊断时每毫升白血球计数>50x109/L患者的硫嘌呤和达沙替尼的中位LC50值较低。图1. ALL药物敏感相关性评估的示意图。来源:Nature Medicine研究团队对ALL不同分子亚型的白血病药物敏感性进行了研究,在ALL的体细胞基因组图谱中表征了药物敏感性(图2)。结果显示,18药物中有14种呈现出显著的亚型间差异性。预后较好的ALL亚型(如ETV6-RUNX1和超二倍体)对常用于缓解诱导(PVDL)的四种药物(泼尼松龙、长春新碱、达诺比星和天冬酰胺酶)高度敏感;预后较差的BCR-ABL1、BCR-ABL1-like和KMT2A型ALL的PVDL LC50值较高。令人惊讶的是,一些ALL亚型在基因组上相似,却拥有完全不同的药物敏感性模式。如ETV6-RUNX1-like型与ETV6-RUNX1型ALL具有几乎相同的全局基因表达谱,但在药物敏感性方面却表现出显著差异,前者对于天冬酰胺酶更具耐药性,对曲美替尼更敏感。图2. ALL分子亚型的白血病药物敏感性。来源:Nature Medicine研究团队评估了药物LC50与体内反应的相关性,检测了接受缓解诱导治疗的每位患者第15天和第42天的MRD(图3)。结果显示,与MRD显著相关的药物在B-ALL(急性B淋巴细胞白血病)和T-ALL(急性T淋巴细胞白血病)之间存在显著差异。在B-ALL中,L-天冬酰胺酶、泼尼松龙、地塞米松和巯基嘌呤与第15、42天的MRD成正相关;硫鸟嘌呤和阿糖胞苷与第15天MRD相关。对于T-ALL,帕比司他和达沙替尼与第15天MRD呈正相关,维奈托克与第15天MRD呈负相关;奈拉滨与第42天MRD呈正相关。利用纵向MRD数据,研究团队将患者按对诱导治疗耐药性进行分析,发现B-ALL中泼尼松龙和天冬酰胺酶的LC50随着MRD类别的升高而逐渐增加,T-ALL中没有这种现象,表明耐药性对MRD具有谱系特异性影响。图3. 药物LC50与体内反应的相关性。来源:Nature Medicine为解决药物敏感性检测中的缺失问题,研究团队使用序列回归多重插补法估算了LC50值(图4)。对8,050×18个数据点矩阵应用无监督分层聚类分析,将ALL病例分成6个具有独特药物反应表型模式的聚类。结果显示,每个基于药物敏感性的聚类所代表的体细胞基因组学具有高度异质性,MRD反应在药物敏感性聚类中也存在显著差异。最后,研究团队评估了药物敏感性聚类模式与ALL治疗结果的相关性。结果显示,上述6个药物敏感性聚类中的无进展生存率(EFS)差异显著。即便在考虑了已知的风险因素后,药物敏感性聚类仍具有预后意义。图4. 独特的药物反应聚类。来源:Nature Medicine综上所述,该研究全面描述了儿童ALL分子亚型的药物反应,评估了药物敏感性与患者早期治疗反应的相关性,绘制了儿童ALL的药物基因组学图谱,并探讨了基于药物分型的ALL亚组及其对生存结局的影响。该研究结果具有潜在的临床价值,为新型联合疗法的设计提供了新的见解,特别是与ALL分子亚型相结合。这些方法有望在未来提供个性化治疗,从而进一步改善ALL患儿的预后。参考文献:
Lee S H R, Yang W, Gocho Y, et al. Pharmacotypes across the genomic landscape of pediatric acute lymphoblastic leukemia and impact on treatment response[J]. Nature Medicine, 2023: 1-10.
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