细胞治疗转动“摩尔定律”齿轮，一图看懂CDE细胞治疗药学变更指南！

医芯君根据指南的细则总结整理成一个表，其中将细胞治疗药物的不同阶段分为IND前、IND到确证性临床前、确证性临床试验阶段、NDA及上市后几个阶段，根据变更事项的具体情况分高中低三个风险，对应CDE监管要求的三个层次：临床头对头、非临床桥接对比、数据对比三个情况。并根据指南中的第4到11项变更事宜归入表中，其中有的大项根据具体情况拆分成若干小项，具体如下：

温馨提示：本文根据监管文件精神有所优化和精简，具体请参考原文，如果有错误之处，欢迎指出。从监管实务出发，一般IND前的变更由企业主导，没有上临床所以风险相对小，且监管介入不多，所以指南中提到的不多，IND或者IIT阶段相对来说风险介于确证性临床和临床前阶段之间，监管的风险等级和要求也是介于两者之间，所以具体要求会比确证性的要求低点，但是情况会比较负责，指南中也没有提，所以表格中以确证性临床和上市后的为主，越往右上角风险等级越高，监管要求越严格。

4.1，生产场地、生产线发生“ 镜像”增加，但生产工艺、批次规模等均不改变，应如何开展变更相关研究？

场地变更后需在新的生产厂房进行无菌工艺模拟验证，并 根据生产模式，设计合理批次的生产研究，确认或/和验证其是否可 正常运行并稳健地生产出质量符合标准的样品。同时，对场地变更前后的样品开展充分的可比性研究， 具体参考本文问题 1 、3。

4.2，对于生产工艺、生产场地、生产线不发生变更， 仅通过增加生产频次以扩大产能的情况，应如何开展变更相关研究？

以产能确认研究的 生产频次为基础，结合厂房布局和工艺特点等，充分评估最差排产 情况和极端条件下生产人员、 QC 检测能力、设施设备等实际情况， 综合拟定产能。另外，建议重点关注复杂操作步骤等在相同生产区 域或操作间的同时段生产过程中出现混淆、污染、交叉污染等的风险。考虑到不同产品的生产模式存在差异，建议申请人/持有人开展研究前与监管机构进行沟通交流。

5.1 ，场地变更如伴随工艺改变，建议结合产品研发阶段、场地变更 前生产和临床使用等情况，基于变更事项对产品安全性、有效性等 影响的程度进行评估， 参考本文问题 1 、3 开展相应可比性研究。

5.2 ，对于变更工艺步骤，建议开展针对性的取样检验和研究。例如可以增加连续取样频次，基于对工艺过程的理解，开展适宜的工艺性能监 测。也可以通过开展扩展的检验分析或采用更精确的检验方法，细化对变更后中间产物和产品的质量属性的研究， 以加强对生产过程 的风险管控等。

6.1 慢病毒载体工艺变更如何开展可比性研究？

对于病毒载体变更， 需评估其生产用原材料、生产工艺、质 量属性、稳定性等方面的变化。建议根据变更内容开展风险评估，设计研究方案。如变更的风险较高， 建议开展完整的病毒载体工 艺、质量和稳定性可比性研究。如经评估病毒载体工艺变更可能影 响 CAR-T 细胞的安全性和有效性时，需开展病毒载体可比性研究和CAR-T 细胞可比性研究。

当病毒载体工艺变更可能影响载体的纯度、杂质水平和生物学 活性等方面，进而影响 CAR-T 细胞的安全性和有效性时， 需要在 CAR-T 细胞水平开展可比性研究，研究时建议纳入变更前后的多个 代表性病毒载体批次。建议采用等分血 （即相同供者细胞一分为 二）进行多个 CAR-T 产品批次的生产，开展配对可比性研究，关注 采用变更前、 后病毒载体生产的 CAR-T 细胞的质量差异。

确证性临床试验开展后，包括上市后阶段，建议谨慎考虑变更。

6.2 慢病毒载体包装用质粒变更 ，如何开展可比性研究？

6.2.1 如果抗生素抗性 、调控元件、增强子、 启动子等元件序列发生变 化，可根据序列是否包装进入病毒载体基因组、对转基因表达水平 的影响等评估序列变更对病毒载体以及细胞终产品质量的影响。如 改变的序列不包装进入病毒载体基因组， 且对转基因表达影响较 小，建议开展慢病毒载体可比性研究，结合病毒载体的可比性研究结果综合评估， 拟定 CAR-T 产品的可比性研究方案。

6.2.2 如改变的序列进入慢病毒载体基因组，建议开展慢病毒载体和 CAR-T 产品的可比性研究。经可比性研究或评估认为风险较大时，需要开展体内桥接研究，具体研究内容可与药审中心沟通交流。

6.2.3 考虑到 CAR 元件是影 响 CAR-T 细胞安全性和有效性的重要元件， 如果 CAR 元件的氨基 酸序列改变，建议与药审中心沟通交流后按照新产品进行研究与申报。

6.2.4 如质粒序列不变，仅发生质粒生产工艺变更，建议结合具体工 艺变更事项开展风险评估，分析变更前后质粒质量的变化。当变更 后质粒的纯度和杂质水平变化较大时（例如超螺旋比例、残留宿主 DNA 等），建议开展慢病毒载体工艺和质量可比性研究，分析质粒 工艺变更对慢病毒载体工艺及质量等方面的影响。如质粒变更对慢病毒载体质量影响较大，应进一步开展 CAR-T 细胞可比性研究。

7，其他关键生产用原材料变更

鼓励申请人/持有人工艺优化时采用化学成分确定的原材料替代 人源/动物源性原材料，或替代使用质量控制等级更高的生产用原材 料

7.1 如果原材料变更对 CAR-T 产品的细胞组成、生物学活性等质量 属性有潜在影响， 进而影响到产品安全性和有效性，应开展 CAR-T 细胞的可比性研究。考虑到供者细胞的个体化差异和统计学分析的 效力（statistical power）等 ，对于临床试验期间的关键原材料变更， 建议采用变更前后的多个批次原材料，采用等分血生产多个批次 CAR-T 产品进行可比性研究。

7.2 对于细胞因子用量改变、培养基成分改变等变更，考虑到该类变更可能影响终产品细胞组成和生物学活性等，建议进行全面的可 比性研究，可比性研究中除了在线控制测试和放行测试外，还应纳入 CAR-T 产品扩展的质量属性的对比分析，开展稳定性对比研究。

8. 变更 CAR-T 细胞成品的制剂处方，例如变更细胞保存液，应如何开展可比性研究？

8.1 如果辅料的种类和用量不变，仅变更或增加新的供应商， 需进 行变更前后辅料的质量对比分析， 变更后的辅料安全级别和质量标 准不应低于变更前辅料。辅料变更后，不应对制剂的安全性和有效性产生影响。

8.2 辅料的种类/用量改变和剂型改变的风险相对较高。更换细胞保 存液的种类时，需结合变更前后细胞制剂批次的工艺控制和实际放 行数据说明细胞保存液选用的合理性。同时应开展变更前后制剂的 质量可比性和稳定性可比性研究。

8.3 当研究数据不足以确定可比性时，或者辅料种类变更引入较高风险时，应进一步开展非临床和/或临床的桥接研究。

9. 贮藏、运输和使用条件的变更

考虑到加速稳定性研究有利于阐明 CAR-T 产品在极端条件下的 降解特征和评估现有分析方法对降解产物的检出水平，有利于评估 意外暴露于非预期储存运输条件下产品的质量，鼓励申请人/持有人 开展合理的加速稳定性对比研究，分析变更前后产品降解特征等方面的变化。

考虑到 CAR-T 产品的特殊性及部分适应症临床患者使用的急迫 性，如存在一批次样品或产品检测量不够的情况，可以采用多个批 次互相补充研究的方式尽量最大整体呈现出样品或产品的稳定性性 能。对于不满足检测量的一个批次可以基于已有相关和适宜的研究 数据的支持适当减免一些稳定性考察项目（仅限于不随贮藏过程增 加风险的检测项目，如工艺相关杂质等）或适当减少检测频率，但 是减免需要有依据且尽量与其他批次进行互补 。

10. CAR-T 产品分析方法优化，检测场地变更，并进行分析方法转移，相关变更研究如何开展？

发生分析方法优化/变更，需对拟变更的分析方法进行方法学确 认或验证，对变更前、后的方法进行对比分析，证明拟定分析方法 与变更前方法等效或更优。一般情况下，应开展方法学桥接研究， 建议使用新方法进行多个代表性批次产品的分析，并对方法变更前 后的数据进行比较。

11. 变更 CAR-T 产品质量标准项目和限度范围， 应开展哪些研究？

如涉及稳定性研究，修订后的标 准还应适用于监测产品贮藏期间稳定性的变化情况，且产品的稳定 性能够符合变更后标准限度。对于中间产物的质量标准、过程控制

标准的变更， 可参考上述要求开展研究。

鼓励申请人/持有人在临床试验期间和产品上市后持续收集临床 数据，分析和完善临床安全性、有效性和药学数据的相关性，结合 积累的研究数据，定期进行回溯性质量趋势分析，进一步修订和完善质量标准。