JITC：中山大学附属第三医院团队发现肠癌治疗新靶点！

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结直肠癌是男性中第三大常见的癌症，女性中第二大常见的癌症，2020年全球约有190万新发病例和90万死亡病例[1]。

近年来，结直肠癌的发病率有所增加，约占所有癌症的10%，是癌症死亡的第二大常见原因[2]。大约20%的结直肠癌患者在诊断时已处于疾病晚期，同时高达50%的局限性结直肠癌患者会出现转移，重要脏器的转移及术后复发仍是主要的致死原因[3]。

目前，免疫治疗已经成为肿瘤治疗的重要武器之一，并且取得了不错的效果。在转移性结直肠癌患者中，错配修复缺陷（dMMR）及高度微卫星不稳定（MSI-H）与免疫检查点抑制剂治疗响应良好有关[4]。然而，dMMR型及MSI-H型肿瘤仅占少数病例，并非所有患者都能从免疫治疗中获益[5]。

因此，探索新的肿瘤进展机制，寻找新的肿瘤治疗靶点，开发新的免疫治疗策略迫在眉睫。

近日，由中山大学附属第三医院的魏波、卫洪波及广州医科大学附属口腔医院的Janak Pathak领衔的研究团队，在The Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志发表重要研究成果[6]。

他们发现在结直肠癌中，CD155分子与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的M2亚型转变密切相关，CD155分子可以使巨噬细胞从促炎抗癌的M1型向抗炎促癌的M2型转变，CD155⁺TAMs可导致免疫抑制性肿瘤微环境，进而导致结直肠癌进展。

重要的是，该研究首次阐明了TAMs高表达的CD155在结直肠癌进展中的作用，结直肠癌中CD155⁺TAMs有望成为肿瘤治疗的潜在靶点。

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肿瘤微环境在肿瘤转移及复发过程中扮演着极其重要的角色[7]。

TAMs在肿瘤微环境中丰度最高，其可分为抑癌的M1和促癌的M2两种亚型，正常情况下，M2型巨噬细胞具有抗炎促进组织修复等功能；而在肿瘤组织中，M2型巨噬细胞可促进肿瘤侵袭，形成免疫抑制肿瘤微环境，从而导致肿瘤进展[8]。

有研究表明，包括结直肠癌在内的众多肿瘤组织内均高表达CD155[9-11]。在结直肠癌中，CD155不仅在肿瘤细胞内呈高表达状态，在TAMs内亦保持较高的转录丰度[12]。结直肠癌肿瘤细胞内高表达的CD155可抑制其凋亡[13]，但TAMs内高表达的CD155在结直肠癌中的作用仍不明确，可能与巨噬细胞M1/M2亚型转变有关。

研究人员对来自50例结直肠癌患者的配对血样、肿瘤组织、癌旁组织及正常组织进行检测，发现肿瘤组织中的巨噬细胞CD155的表达量最高；同时，研究人员还发现，相较于I/II期结直肠癌患者，III/IV期患者肿瘤组织中的巨噬细胞CD155表达量更高。

通过对CD155⁺TAMs进行表型分析，研究人员发现与M1亚型表面标记物CD86相比，M2亚型表面标记物CD206在CD155⁺TAMs上的表达率更高，也就是说，M2型TAMs表达更多的CD155。生存分析亦提示，TAMs上CD155的表达量与结直肠癌患者的预后呈负相关。

结直肠癌临床样本中CD155⁺TAMs在不同部位的表达量及其与临床分期、生存时间、巨噬细胞M1/M2亚型的关系

那么CD155与巨噬细胞的M2表型是否有关呢？TAMs上表达的CD155又是如何促进结直肠癌进展的呢？

研究人员发现在巨噬细胞系中敲减CD155后，M1亚型表面标记物CD86会明显上升。此外，通过巨噬细胞系与结直肠癌细胞系的共培养模型，研究人员发现巨噬细胞中CD155可促进结直肠癌的转移和侵袭，敲减巨噬细胞内的CD155可导致结直肠癌细胞的侵袭分子标志物基质金属蛋白酶9/2（MMP 9/2）降低，并且可抑制介导的结直肠癌细胞迁移和侵袭的STAT3信号通路。

基于该共培养模型，研究人员进一步发现，CD155⁺巨噬细胞产生的TGF-β，可能通过激活STAT3信号通路来促进结直肠癌细胞的迁移和侵袭。值得注意的是，CD155⁺巨噬细胞虽会促进结直肠癌细胞的侵袭，但并不会促进其增殖。

巨噬细胞中CD155敲减前后CD86的变化

为了进一步研究CD155⁺巨噬细胞对肿瘤微环境的影响，研究人员将CD8⁺T细胞与CD155正常或敲减的巨噬细胞系共培养，发现巨噬细胞内的CD155可抑制CD8⁺T细胞的功能标志物IFN-γ和颗粒酶B（GZMB）的表达。不过，巨噬细胞内的CD155虽会抑制CD8⁺T细胞的增殖，但并不会影响其凋亡。

为进一步阐明巨噬细胞中CD155在结直肠癌中的促癌作用，研究人员首先将CD155^-/-小鼠的骨髓移植到经过辐照的野生C57小鼠体内，构建在单核细胞中完全敲除CD155的C57小鼠模型。

两周后对野生型C57小鼠及单核细胞CD155完全敲除的C57小鼠进行结直肠癌细胞系皮下成瘤。研究人员发现，与野生型的皮下成瘤鼠相比，CD155^-/-皮下成瘤鼠的肿瘤体积明显受限；对肿瘤组织中的T细胞亚群分析显示，CD155^-/-皮下成瘤鼠的肿瘤中CD8⁺T细胞的比例明显升高，且功能标志IFN-γ及GZMB均呈上升趋势。

结直肠癌皮下成瘤鼠的肿瘤体积及肿瘤组织中CD8⁺T细胞的增殖及功能标志物变化

总的来说，在结直肠癌中，CD155⁺TAMs在肿瘤微环境中的含量远高于外周血、癌旁组织及邻近正常组织。TAMs中CD155的过表达与巨噬细胞的M2型表征、CD8⁺T细胞的增殖和功能以及肿瘤进展相关。

体内及体外研究表明，CD155⁺巨噬细胞可在促进结直肠癌细胞的侵袭迁移及肿瘤生长的同时抑制肿瘤免疫，导致免疫抑制性肿瘤微环境。

这意味着，靶向CD155可直接抑制肿瘤生长，同时克服免疫抑制性肿瘤微环境。因此，CD155有望成为CRC的潜在免疫治疗靶点。

参考文献：

[1]. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022;72（1）:7-33. doi:10.3322/caac.21708.

[2]. Biller LH, Schrag D. Diagnosis and Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: A Review. JAMA. 2021;325（7）:669-685. doi:10.1001/jama.2021.0106

[3]. Brenner H, Kloor M, Pox CP. Colorectal cancer. Lancet. 2014;383（9927）:1490-1502. doi:10.1016/S0140-6736（13）61649-9.

[4]. Arrichiello G, Poliero L, Borrelli C, et al. Immunotherapy in colorectal cancer: is the long-awaited revolution finally happening?. Cancer Treat Res Commun. 2021;28:100442. doi:10.1016/j.ctarc.2021.100442.

[5]. Weng J, Li S, Zhu Z, et al. Exploring immunotherapy in colorectal cancer. J Hematol Oncol. 2022;15（1）:95. Published 2022 Jul 16. doi:10.1186/s13045-022-01294-4.

[6]. Belli C, Trapani D, Viale G, et al. Targeting the microenvironment in solid tumors. Cancer Treat Rev. 2018;65:22-32. doi:10.1016/j.ctrv.2018.02.004.

[7]. Rodriguez-Garcia A, Lynn RC, Poussin M, et al. CAR-T cell-mediated depletion of immunosuppressive tumor-associated macrophages promotes endogenous antitumor immunity and augments adoptive immunotherapy. Nat Commun. 2021;12（1）:877. Published 2021 Feb 9. doi:10.1038/s41467-021-20893-2.

[8]. Masson D, Jarry A, Baury B, et al. Overexpression of the CD155 gene in human colorectal carcinoma. Gut. 2001;49（2）:236-240. doi:10.1136/gut.49.2.236.

[9]. Lepletier A, Madore J, O'Donnell JS, et al. Tumor CD155 Expression Is Associated with Resistance to Anti-PD1 Immunotherapy in Metastatic Melanoma. Clin Cancer Res. 2020;26（14）:3671-3681. doi:10.1158/1078-0432.CCR-19-3925.

[10]. Gao J, Zheng Q, Shao Y, Wang W, Zhao C. CD155 downregulation synergizes with adriamycin to induce breast cancer cell apoptosis. Apoptosis. 2018;23（9-10）:512-520. doi:10.1007/s10495-018-1473-8.

[11]. McKay ZP, Brown MC, Gromeier M. Aryl Hydrocarbon Receptor Signaling Controls CD155 Expression on Macrophages and Mediates Tumor Immunosuppression. J Immunol. 2021;206（6）:1385-1394. doi:10.4049/jimmunol.2000792.

[12]. Zheng Q, Wang B, Gao J, et al. CD155 knockdown promotes apoptosis via AKT/Bcl-2/Bax in colon cancer cells. J Cell Mol Med. 2018;22（1）:131-140. doi:10.1111/jcmm.13301.

[13]. Zhu X, Liang R, Lan T, et al. Tumor-associated macrophage-specific CD155 contributes to M2-phenotype transition, immunosuppression, and tumor progression in colorectal cancer. J Immunother Cancer. 2022;10（9）:e004219. doi:10.1136/jitc-2021-004219.

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