【前沿速递】口服依达拉奉治疗48周对肌萎缩性侧索硬化患者具有良好的安全性

目前，美国批准了两种治疗肌萎缩侧索硬化（ALS）的药物：依达拉奉和利鲁唑。依达拉奉静脉注射（IV）在日本、美国和其他几个国家用于ALS的治疗，并开展了2期和第3期临床试验。关键的3期试验根据ALS功能评定量表修订版（ALSFRS-R）测量发现：身体机能下降速度减慢了33%。依达拉奉IV由医疗专业人员给药，但会给患者和护理人员带来负担。

为了帮助减轻患者和护理人员负担而开发依达拉奉的口服混悬制剂，最近由美国食品和药物管理局（FDA）批准用于治疗ALS。研究表明：105 mg剂量的口服依达拉奉与批准的60 mg依达拉奉静脉制剂具有相似的药代动力学特征。本研究的主要目的是评估依达拉奉口服剂的长期安全性和耐受性。

这是一项全球性、多中心、开放标签的3期研究，评估依达拉奉口服混悬液（Radicava ORS®）对ALS患者的长期安全性和耐受性。研究包括3周的筛选期，然后是48周的开放标签治疗期，其中包括最后一次给药后2周的安全随访期。完成后，所有患者都可以选择转入开放标签扩展研究。患者接受了105 mg剂量的口服依达拉奉，治疗周期与静脉依达拉奉剂量相同。IV制剂以4周治疗周期给药。最初的治疗周期包括每天60分钟，持续14天，然后是14天的无药期。随后的周期包括每天给药14天中的10天，然后是14天的无药期。

按照入组及排除标准筛选患者。该临床研究获得了人体试验伦理标准委员会的批准并在临床试验中注册。所有参与研究患者均获得书面知情同意。

主要终点为评估了口服依达拉奉的安全性和耐受性。安全性评估主要为不良事件（AE），包括治疗出现不良事件（TEAE）、严重TEAE、导致死亡的TEAE、造成研究药物停药的TEAE以及与研究药物相关的TEAE。其他安全评估包括体检；体重；12导联心电图（ECG）参数；生命体征；实验室安全评估；FVC预测百分比；评估麻木、不稳和振动感觉；以及哥伦比亚省自杀严重程度评定量表（C-SSRS）。患者在筛查时、第12周、第24周和第48周接受C-SSRS评估。口服依达拉奉的耐受性是根据不良事件发生率和TEAE导致的研究药物停药来确定。使用描述性统计评估口服依达拉奉的长期安全性和耐受性。

从2019年11月至2020年10月，患者在六个国家的50个中心登记，共筛选了216名患者；185人入选并接受口服依达拉奉。这些患者构成安全性分析群（图1）。

图1 试验患者处置流程

160名患者完成了24周治疗，139名患者完成48周治疗，停药率为25%。研究人群的基线人口统计学和疾病特征如表1所示。

表1 基线时入组人群特征

安全评估 最初的24周内，共146名患者报告了TEAE，48周共175名患者报告研究期间的TEAE（表2）。到第24周，报告最多的TEAE是肌肉无力、跌倒、疲劳、背痛、便秘、头痛和呼吸困难。在48周，最多的TEAE为跌倒、肌肉无力、便秘、呼吸困难、吞咽困难、背痛和失眠。16名患者因TEAE而停用研究药物。第24周，21名患者报告了严重TEAE，到第48周，48名患者告了严重TEAE。到24周时，最多的严重TEAE是ALS恶化、呼吸困难和呼吸衰竭。到48周时，严重TEAE为ALS恶化、吞咽困难、呼吸困难、呼吸衰竭、肺炎、体重减轻和跌倒。在24和48周时，只有1名患者报告了其他严重TEAE，在研究中没有显示出趋势。没有报告深静脉血栓或栓塞。

表2 48周研究期间的TEAE

前24周共报告6例TEAE导致死亡，48周治疗期间共报告13例TEAE造成12名患者死亡。到48周时，TEAE导致死亡的报告为呼吸衰竭（n=4）、ALS恶化（n=2）、肺炎（n=3），其中一名患者报告了以下情况：急性呼吸衰竭、肺功能衰竭、糖尿病酮症酸中毒、进食障碍和自杀。研究者认为导致死亡的TEAE均与研究药物无关。

第24周和第48周，分别有36名和46名患者报告了研究者认为与研究药物有关的TEAE。第24周，与研究药物相关的最常见TEAE为疲劳、头晕、头痛和恶心。第48周，与研究药物相关的最常见TEAE为疲劳、头晕、头痛和便秘。在48周的研究期间，未报告与研究药物相关的严重TEAE。

FVC在研究期间逐渐下降。基线平均FVC为93.0%±15.4%，46名患者FVC低于基线预测值的80%。第24周FVC与基线的平均变化为11.9%，第48周为25.1%。大多数实验室安全性参数从正常值向异常值转变的患者数无趋势。

在生命体征、12导联心电图参数、体格检查、麻木和不稳定方面未观察到显著趋势。根据C-SSRS评估，在研究期间，没有观察到自杀想法或行为的显著趋势。

在目前的研究中，在48周的研究期间，口服依达拉奉的耐受性良好。该研究的停药率与ALS其他近期临床试验相当或略低。没有严重的TEAE与该药物有关。本研究报告的一些TEAE和严重TEAE代表ALS进展。安全性结果与IV依达拉奉安全性概况大体一致。依达拉奉报告的不良事件最多的是挫伤、便秘、接触性皮炎、吞咽困难、湿疹、失眠、上呼吸道炎症、背痛、头痛和肌痛。研究期间未发现新的安全问题。在之前的一项依达拉奉IV临床研究中，第24周时，依达拉奉组FVC与基线相比的平均变化为1.56%，安慰剂组为20.4%。本研究的FVC结果与此一致。

本研究有几个局限性，其一是缺乏对照组，另一个限制是缺乏生物标志物分析，如神经变性（如血浆神经丝）或氧化应激（如脑脊液中的3-硝基酪氨酸水平）标志物。

在48周的治疗过程中，该研究表明口服依达拉奉耐受性良好，无新的安全问题。本试验提供了支持口服依达拉奉制剂的安全性数据，扩展了支持FDA批准依达拉奉IV和口服混悬制剂的现有证据。