徐卫教授：新药时代，打破BTK抑制剂耐药困境，开启CLL治疗新格局！

徐卫教授：国内随着BTK抑制剂的上市，尤其是2017年第一款BTK抑制剂伊布替尼的上市，慢性淋巴细胞白血病的整体治疗策略发生明显的改变，显著提升了慢淋患者的生存率。BTK抑制剂的治疗是一个持续、无限期治疗的治疗策略，由于药物刚上市时尚未纳入医保，患者承受的经济压力较大。

不过，随着BTK抑制剂适应症从复发难治性慢性淋巴细胞白血病扩展到初治慢性淋巴细胞白血病患者，以及医保的纳入，惠及更多患者。很多地区医保报销比例甚至超过90%，患者经济压力大大降低。

随着药物可及性的提高，慢性淋巴细胞白血病的治疗模式和策略也发生了很大的改变，国内慢淋患者开始接受以BTK抑制剂为基础的治疗。而且，从国外的相关数据来看，患者的生存期是明显延长的。因此，目前慢淋的一些治疗现状也都是得益于新药的获批以及医保的纳入。

徐卫教授：靶向治疗时代，虽然BTK抑制剂作为划时代的药物，改变了慢淋的治疗格局，但是在BTK抑制剂的长期使用过程中，耐药不可避免。

目前已经有多款BTK抑制剂获批上市，包括一代的伊布替尼，二代的泽布替尼、奥布替尼以及阿可替尼。其中，伊布替尼属于一代共价BTK抑制剂，后三者均属于新一代高选择性的BTK抑制剂，作用机制都一样。新一代高选择性抑制剂主要通过与BTK活性位点的半胱氨酸残基Cys481形成共价键产生酶抑制作用，对激酶选择性更高且脱靶效应更低。

但是共价结合易产生BTK突变耐药，因此两代BTK抑制剂在耐药机制上是相同的。主要以BTK的481位半胱氨酸发生突变最为常见，当c481暴露后逐渐发生克隆演变突变，使得BTK抑制剂的共价、不可逆结合，变成一个可逆的结合，降低了亲和性，临床用药时我们给予的剂量会很大，IC 50大大提高，降低疗效，从而产生耐药。

对于新一代高选择性BTK抑制剂，除了C481突变以外，还包括L528W、T474I等新的耐药突变，但这些属于非共价BTK抑制剂可能引起的耐药突变。除次之外，下游的PLCγ2突变也是BTK抑制剂耐药的常见机制。

针对共价结合BTK抑制剂耐药主要的开发策略，目前序贯治疗疗效不错。对于BTK抑制剂耐药的患者，后线治疗可以从BCR-ABL2抑制剂获益，是解决耐药问题的一个潜在途径。如果效果不佳，后续还可选择PI3 k抑制剂以及CAR-T细胞疗法等。

徐卫教授：慢淋的治疗目标在化疗时代是改善症状包括脾大、血细胞减少、淋巴细胞增高等。在进入靶向治疗时代后，慢淋的治疗目标是尽可能的延长患者生存期，甚至治愈。

未来完成这些目标，我们目前也在做一些逐步的探索。第一款BTK抑制剂伊布替尼上市后，从PCYC-1102/03研究等相关数据也可以看出，对于年龄≥65岁患者8年总生存（OS）率估计为78%，年龄匹配的一般人群的OS率为77%，两者没有统计学差异。换句话讲，慢淋病不影响最终的生存期。但是BTK抑制剂的治疗是一个持续、长期的模式，一般是在出现严重毒副反应或是疾病进展才停药。

如何去管理长期用药出现不良反应是非常重要的。对于第一代BTK抑制剂，由于选择性不高，不良事件的发生率相对较高。随着新一代的BTK抑制剂的应用如泽布替尼、奥布替尼以及阿可替尼等，激酶选择性更高，除了对BTK有抑制作用外，对其他位点激酶也有明显抑制作用，因此脱靶效应及相关的不良副反应发生率会更低。

临床工作中，对于年龄大、有基础疾病的患者，可能会尽量选择新一代的BTK抑制剂，降低一代BTK抑制剂不良事件的发生。

编辑 | Joy