在2022年，PI3K类抑制剂遭遇了空前的信任危机，专家咨询委员会近乎全票通过了“PI3K抑制剂在血液瘤中的适应症批准，需要活性药物的随机对照数据支持”的决议。至此血液瘤PI3K类抑制剂陷入开发僵局，在这一年之内没有太多的正面消息。反倒是此前研发药企不多，药物进展相对缓慢的实体瘤PI3K类抑制剂好象是被“盘活”了。全球首款PI3K抑制剂，吉利德的idelalisib早在2016年就已获批，但在2022年1月因药物毒性太强自愿撤回适应症。时仅半月，TG Therapetics 就暂停了其PI3K产品Umbralisib用于治疗CLL和SLL的临床试验，原因可能是因为Umbralisib被FDA调查是否会增加患者死亡的风险。紧接着就隔了一天，拜耳撤回了其PI3K产品Copanlisib在欧盟用于治疗MZL的上市申请。![]()
截至2023年8月，FDA撤回适应症和被NDA拒绝申请的PI3K药物药物撤市、取消研发，主要是PI3K靶点的毒性问题。根据FDA的回顾性分析，当时已上市的4款PI3K抑制剂可能引起毒性而缩短血液肿瘤患者的预期寿命。也就是说，癌细胞确实是没了，结果患者也因为药物副作用也不行了……援引FDA肿瘤卓越中心主任Richard Pazdur博士的话就是：这样的观察结果是“史无前例”的。![]()
在PI3K陷入靶点危机之时，一个好消息可能会鼓舞不少士气。12月5日，罗氏宣布，PI3Kα抑制剂inavolisib联合哌柏西利（Ibrance）和氟维司群一线治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-且内分泌疗法耐药的局部晚期或转移性乳腺癌患者的III期INAVO120研究获得积极结果。该研究达到了无进展生存期（PFS）主要终点，与单独使用哌柏西利和氟维司群相比，inavolisib联合治疗组PFS显示出具有统计学意义和临床意义的延长。目前暂未得出总生存期（OS）数据，但已观察到明显的积极趋势。PFS不错，OS反而呈负面结果，是PI3K抑制剂临床中最大的陷阱。2022年9月23日，FDA召开ODAC会议时，审议了PI3Kδ/PI3Kγ双效抑制剂duvelisib与奥法木单抗（CD20单抗，ofatumumab）治疗复发性/难治性CLL/SLL的5年对照试验DUO的数据。结果表明duvelisib完全没有OS优势，反而是明显出现了更高的毒性……应该强调的一点是，inacalisib毕竟是实体瘤PI3Kα抑制剂，受当年血液瘤PI3K抑制剂的波及较少，也不需要遵照血液瘤PI3K抑制剂应当采用活性随机对照试验的要求。与之处境类似的是诺华的Alpelisib（BYL719，Piqray），此前已经获批了PIK3CA突变乳腺癌适应症，是去年一年为数不多能在逆势中保持销售额增长的PI3K抑制剂。但平心而论，原先PI3K并不是特别理想的实体瘤靶点，此前的药物研发方向主要是PI3Kδ，如果不考虑撤市问题，全球曾批准过5款PI3K抑制剂，除了Alpelisib抑制PI3Kα以外，其他已上市PI3K抑制剂都在抑制PI3Kδ。因为PI3Kδ主要存在于白细胞中，在多种B细胞淋巴瘤中处于活化状态以及在调节适应性免疫系统细胞（B细胞和部分T细胞）以及先天免疫系统（中性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞）中具有重要作用。 如果此前Alpelisib还只是“偶发现象”，那么罗氏的临床试验成功应该可以证明PI3Kα抑制剂这条路线可以走得通。罗氏的公告中“OS数据积极趋势明显”对于整个赛道来说是个非常乐观的信号。封面图来源：Pixabay-DesertWolf2577
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