【临床经验】免疫吸附作为难治性视神经脊髓炎谱系障碍的维持疗法

视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD)是一种罕见的自身免疫介导的中枢神经系统疾病，女性多见。最初被认为是多发性硬化症(MS)的一种亚型，但目前NMOSD已被认为是一种独立的疾病。NMOSD患病率为1-4/100,000，其特征是视神经、脊髓和大脑中部的炎症性病变，以及针对星形胶质细胞水通道蛋白4(AQP4)的自身免疫介导过程。大多数患者存在AQP4-免疫球蛋白G(IgG)自身抗体，该抗体对NMOSD具有高度特异性和致病性。然而高达20%的符合NMOSD诊断标准的患者为AQP4-IgG血清反应阴性，但他们中的部分患者具有针对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)的IgG抗体。MOG-IgG相关疾病(MOGAD)是一个独立的疾病，与NMOSD临床症状有诸多相似，故AQP4-IgG血清反应阴性NMOSD患者应考虑MOGAD的可能性。既没有AQP4-IgG也没有MOG-IgG的患者诊断较为困难。

NMOSD急性发作的标准治疗是大剂量静脉注射皮质类固醇，可合并血浆置换(PE)或免疫吸附(IA)治疗。尽早应用单采血液分离术是重症发作有益结果的有力预测指标。据报道，与单独使用大剂量皮质类固醇相比，大剂量皮质类固醇合并使用单采血液分离疗法可更有效地缓解NMOSD发作。通常急性发作或复发会连续进行五到六次PE或IA治疗，如果神经系统症状没有得到充分改善，则应立即进行第二轮治疗。

NMOSD患者可因每次发作后症状的不完全恢复而逐渐恶化，因此预防发作在NMOSD中至关重要。目前缺乏关于长期使用IA来预防NMOSD发作或进展的数据。本研究总结了两名使用色氨酸IA(Tr-IA)维持治疗后成功治疗难治性NMOSD患者的临床过程。

患者为女性，在其22岁第一胎产后不久出现视神经炎(ON)，左眼完全失明，此后一直持续失明（空洞、黑蒙），11年后在另一家医院被诊断为MS（EDSS为5.0），未启动MS特异性药物治疗，后10年中疾病没有进展或复发。直到42岁时（观察期开始)，患者右眼出现ON发作，两次大剂量类固醇治疗（第一次为5x1000mg，第二次为5x2000mg）后，视力改善。2个月后右眼再次出现严重的视神经炎发作，视力迅速下降至0.05，并伴有视野缺损。给予单次输注米托蒽醌(12mg/m2静脉注射)后喉部、鼻旁窦和阑尾出现严重感染，总体健康状况显著恶化。次年又发生了一次ON，大脑和脊髓的MRI显示颈脊髓C1/C2和视神经出现病变。血清学检测显示AQP4-IgG阳性（效价1:1000，免疫荧光试验），因此诊断被修正为NMOSD。后患者开始使用静脉注射免疫球蛋白(IVIg)治疗（20g，1次/月），病情持续稳定2.5年后右眼再次出现视神经炎发作，并伴有双腿感觉障碍。大脑MRI显示右侧视神经纵向广泛强化。后续几年中患者接受了两个疗程的利妥昔单抗治疗（500mg静脉注射），但疾病活动度并未降低，出现持久的完全的CD19+B细胞耗竭，疾病间断复发8次，症状包括ON发作和双腿感觉障碍，并伴有胸部和下肢感觉迟钝以及膀胱功能障碍，MRI显示颈脊髓C2和C3/4有两个新的炎性病变，且T6段胸髓中也出现新的炎性病变（图1(a)），于是开始使用Tr-IA治疗（14天内进行6次治疗）。后续每14天进行一次Tr-IA维持治疗，患者临床稳定2年，没有疾病进展或发作，右眼的视力从0.2提高到0.85。FSS视觉功能相应地从3提高到1。由于22岁以来左眼失明，EDSS始终为5.0。在观察期结束时，患者病情缓解，右眼VA为0.85-0.90，EDSS稳定为5.0。AQP4-IgG（效价1:1000，免疫荧光试验）仍呈血清阳性，MOG-IgG呈阴性。

该患者接种了三次Covid-19疫苗。第一次接种疫苗后出现了轻微的流感症状，但很快症状消失。第二次接种疫苗大约2周后，患者右眼出现轻度ON并伴有VA恶化以及右腿轻度感觉障碍（大脑和脊柱MRI结果无明显变化，图1(b)）。应用类固醇脉冲疗法(3x2g静脉注射)后症状消失。患者在第三次接种疫苗后2周轻度复发，但症状未经治疗在3周内消退。

图1病例1：一名AQP4-IgG血清阳性NMOSD的52岁女性患者的MRI成像：(a)T2加权矢状面和轴向脊髓成像显示在Tr-IA开始前Th6处的新病变（箭头），(b)Tr-IA维持治疗2.5年后疾病稳定，没有新的脊髓病变。

患者为女性，在其43岁时出现第一次ON发作（观察期开始），应用高剂量类固醇后症状消失。2年后出现急性尿潴留和双腿感觉异常，大剂量类固醇治疗后症状部分缓解，大脑和脊髓MRI显示脑桥和胸髓T4、T5/6节段中有数个短病灶，并伴有强化，脑脊液(CSF)中未检测到寡克隆带或其他异常。次年，右手和手臂症状再次发作，伴有感觉障碍和新的脑桥MRI病灶，AQP4-IgG为阴性，诊断为复发缓解型多发性硬化症(RRMS)。后使用醋酸格拉替雷（每天20mg皮下注射）治疗，在治疗期间，总共发生了4次复发，症状不断恶化，出现T5以下的双侧感觉障碍、步态共济失调，复查MRI显示病变扩大，病灶从T1延伸到T5，边缘有强化，高剂量类固醇治疗逐渐对临床症状难以改善，因此进行Tr-IA治疗，6次治疗后神经功能缺损出现部分改善。复查AQP4-IgG呈血清反应阴性；CSF检测显示细胞计数正常，无鞘内IgG产生，血清和CSF中有相同的寡克隆带，骨髓活检无异常，双侧视觉诱发电位延迟，因此修正诊断为血清阴性NMOSD。

患者病情进展出现MRI脊髓C7-T4强化病灶后开始给予利妥昔单抗治疗（500mg静脉注射），但由于临床症状不断恶化且治疗后效果欠佳，利妥昔单抗仅应用2次，后合并给予IVIg治疗（IVIg，20g，1次/月），仍未阻止疾病进展。后续又给予托珠单抗（每月静脉注射480mg，持续4个月）、米托蒽醌(12mg/m2，持续时间9个月，总剂量75mg/m2)效果均欠佳。MRI显示几乎整个脊髓都有病变，在几个位置有斑片状强化（图2(b)）。后患者拒绝接受免疫抑制药物。在观察期（0-10年），发现该名患者急性加重期对大剂量类固醇冲击治疗反应良好，类固醇难治性发作时使用Tr-IA可有效地诱导部分缓解。后续为了长期稳定疾病，开始给予维持Tr-IA治疗，频率为每14天一次。经过1年的Tr-IA维持治疗后，脊髓MRI显示T2-W高信号病变几乎完全消退。在开始维持Tr-IA治疗20个月时，脑部MRI显示中脑出现一处新的强化病灶，但没有出现新的临床症状。后Tr-IA维持治疗继续每14天一次，同时接受物理治疗，在剩余的4年观察期内，该名患者每年复查均没有发现新的疾病发作或MRI病变（图2(d)）。步行能力改善明显，常规Tr-IA治疗开始时患者在轮式助行器帮助下可步行约30m，治疗3年后无需帮助可步行4km。EDSS从6.0提高到5.0，FSS移动从7提高到1。患者遗留持续性右侧同向偏盲和大小便功能障碍，需要间歇性自行导尿。由于新发症状性癫痫，加用了左乙拉西坦。尽管如此，患者对她目前与疾病相关的生活质量非常满意。该患者完全接种了Covid-19（现代疫苗）疫苗，没有疾病活动或MRI改变迹象。

图2病例2：一名患有AQP4-IgG血清反应阴性NMOSD的49岁女性的MRI成像。(a)T2加权矢状面和轴向脊髓成像显示LETM从T2延伸到T4（箭头）。(b)疾病发作10年后的矢状STIR和轴位T1增强图像显示整个脊髓的广泛病变。(c)疾病发作11年后Tr-IA维持治疗开始前的轴位T2加权和T1增强图像。(d)经过2年的Tr-IA维持治疗后，在T加权矢状位和轴向图像上可以看到脊髓病变几乎完全消退。

两名患者总共进行了308次Tr-IA治疗，均没有出现任何严重并发症。经护士和医生评估，98%的治疗中患者对治疗的耐受性良好。患者1在Tr-IA治疗期间出现头痛和恶心（3次，占个人总治疗数的2.8%）。在患者2中，发生过短暂性低血压（2次，占个人总治疗数的1.0%），这可以通过输注NaCl0.9%溶液改善症状。严重感染或Covid-19的感染率没有增加。

总之，该研究使严重难治性NMOSD患者成功地接受了Tr-IA维持治疗以防止疾病进展造成的累积性残疾。在既往治疗未能终止发作和进展的重度NMOSD高危患者中给予长期Tr-IA治疗，疾病发作的频率和进展显著降低，并且常规剂量Tr-IA是安全且耐受性良好的。结果表明，充分免疫治疗后发病 频率仍高，并且对先前的单采术治疗反应良好，可给予维持Tr-IA治疗，但需要对更多患者进行进一步研究。