溶瘤病毒的原理及市场展望

溶瘤病毒来介导抗肿瘤活性主要通过两个方式：

1、选择性在肿瘤细胞内复制，导致肿瘤裂解。

2、通过肿瘤细胞的坏死来破坏肿瘤微环境，通过生物体的免疫系统介导，来诱导全身抗肿瘤免疫反应。

而溶瘤病毒感染机体后造成的免疫反应为：

1、病毒对已经存在于肿瘤组织中的免疫细胞有强烈的刺激作用，能够极大地改变肿瘤的微环境，使之从一个免疫抑制的环境变成免疫激活状态，这是第一重杀伤;

2、病毒感染的肿瘤细胞能够表达一些所谓的“危险信号”( 如细胞因子等) ，这些“危险信号”可以诱导肿瘤外的免疫细胞大量浸润到肿瘤内部，被激活的非特异性免疫细胞会杀伤和吞噬那些被感染却未被杀伤的肿瘤细胞，这是第二重杀伤;

3、被溶瘤病毒裂解的肿瘤细胞释放大量肿瘤蛋白，可以被非特异性免疫细胞吞噬，而某些肿瘤特异性抗原可以被这些抗原呈递细胞表达，并诱导T细胞攻击未被感染的肿瘤细胞，这一过程与“肿瘤疫苗”相似，但发生在肿瘤组织内部，因此是“原位免疫”过程，最终诱导特异的 CD8+ T 细胞引起第三重肿瘤杀伤。

溶瘤病毒诱导局部和全身抗肿瘤免疫

从最初的天然病毒到经过基因编辑的病毒，溶瘤病毒的种类也从最初的疱疹病毒发展到十多种常用的病毒，其中腺病毒以其基因编辑的简易性和使用的灵活性成为了最为常用的溶瘤病毒，除此之外单纯疱疹病毒的研究也较多。

• DNA病毒：腺病毒科（腺病毒）、疱疹病毒科 （单纯疱疹病毒）、痘病毒科 （痘苗病毒）、微小病毒科（细小病毒）

• RNA病毒：小RNA病毒科、副粘病毒科（麻疹病毒）、呼肠孤病毒科、逆转录病毒科、弹状病毒科。

不同病毒进入癌症细胞的方式

在靶向方面，溶瘤病毒对癌细胞异常表达的细胞表面蛋白具有天然趋向性（tropism）。现如今已经开发出多种能有效靶向肿瘤的病毒。例如，水疱性口炎病毒（vesicular stomatitis virus，VSV）和马拉巴病毒（Maraba virus）等经过改造的弹状病毒（rhabdoviruses）能依赖干扰素信号通路的缺陷，特异性地靶向癌细胞。

首款得到美国FDA批准治疗黑色素瘤的溶瘤病毒，则是由单纯疱疹病毒（herpes simplex virus type 1，HSV-1）改造而来。

溶瘤病毒疗法作为活病毒给药，会存在病毒毒性的风险，虽然临床试验中很少有报道严重的不良事件，但是以活病毒给药还是要重视其风险性。通常溶瘤病毒由工程化减弱毒性。例如基于HSV-1的T-VEC。已知HSV-1会引起神经毒性和潜伏感染。毒性由病毒基因产物ICP34.5介导。ICP34.5在T‑VEC中被删除，这意味着它将不在神经元内生长或介导潜伏感染。

全球目前已上市的溶瘤病毒有五款，具体如下：

严格来说，目前获得上市认可的产品只有一款2015年FDA批准的Imlygic（安进）公司的T-VEC（Imlygic，I型单纯疱疹病毒），用于黑色素瘤患者的局部治疗，是首个获得FDA批准的溶瘤病毒治疗药物。2016年又分别在欧洲和加拿大获批上市。T-VEC目前市场较为成功，其2021年的销售额约为8150万美元。

但早在2003年和2005年，中国国家药监局便已批准了两款溶瘤病毒产品上市，分别是赛百诺的今又生和三维生物的安柯瑞（H101）。但由于早期国内临床试验标准不完善，审批政策宽松等多方面因素，早早上市的两款产品临床疗效未得到国际认可。

目前全球的溶瘤病毒市场仍然较小，但始终保持着高速增长的势头。全球在研究项目约187个，进入临床阶段研究的约66个。随着技术创新，更多溶瘤病毒产品商业化，预计2025年全球溶瘤病毒整体市场规模将达到67.9亿美元，2020到2025年（估计）全球溶瘤病毒市场复合年增长率为171.2%。

2016年至2020年，中国溶瘤病毒市场从0.02亿美元增长到0.03亿美元，复合年增长率为11.1%。预测未来中国溶瘤病毒市场规模快速增长，于2025年整体市场规模达到10.4亿美元，2020到2025年（估计）中国溶瘤病毒市场复合年增长率为213.4%。

除此之外，溶瘤病毒与免疫疗法联合治疗互补在许多临床中展现出高效的潜力。目前全球已有超过45项临床试验在探索溶瘤病毒与PD-1单抗、PD-L1单抗及CAR-T、CAR-NK的联合疗法，并展现不错疗效，但均处于较早期阶段，尚未有联合疗法正式获批，但这一因素预计将推动未来市场增长，造福更多肿瘤患者。