国内第四款！套细胞淋巴瘤再迎新药！阿斯利康BTK抑制剂阿可替尼在华获批上市！
前言
套细胞淋巴瘤（MCL）是相对少见的一类非霍奇金淋巴瘤（NHL），以高龄患者常见，且大多呈侵袭性、复发性，在BTK抑制剂出现之前，临床上缺乏效果令人满意的治疗方案。Bruton酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂是治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤 (R/R MCL) 的公认的疗法，已经成为复发难治性MCL的里程碑用药。
3月23日，阿斯利康宣布康可期®（英文商品名：CALQUENCE®，通用名：阿可替尼胶囊）已在华获批上市，用于既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者。阿可替尼作为全球首个获批、且首个进入美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐的新一代高选择性BTK抑制剂。
该药的获批是基于既往至少接受过一种治疗的MCL成人患者的全球临床研究ACE-LY-004，以及针对既往至少接受过一种治疗的MCL 和其他B细胞恶性肿瘤患者的中国I/II期临床研究的研究结果。38.1 个月时的长期随访结果显示，研究者评估的总缓解率 (ORR) 为 81%，48% 的患者达到完全缓解 (CR)。接受阿可替尼治疗的患者的中位无进展生存期（PFS）为22个月。在最终数据截止时，中位总生存期 (OS) 达到 59.2 个月，安全性和耐受性与初始研究结果保持一致，脱靶效应相关不良事件风险较低，总体安全性良好。
至此，目前国内获批治疗套细胞淋巴瘤的BTK抑制剂已有四款，分别是伊布替尼、泽布替尼、奥布替尼和此次的阿可替尼。
伊布替尼
伊布替尼是全球第一个上市的BTK抑制剂，而且是一款较为成功的BTK抑制剂（Ibrutinib），2013年获得FDA批准上市，目前已获批用于多项适应症，包括套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、边缘区淋巴瘤（MZL）以及非血液肿瘤的慢性移植物抗宿主病（cGVHD）等。于2017年在国内获批单药治疗既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、套细胞淋巴瘤患者。
2017年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南指出，在早期复发或难治MCL中，优先考虑应用新型靶向药物，而伊布替尼缓解率最高。2019年版NCCN指南中，对于一线治疗仅达PR及化学免疫治疗缓解持续时间短的MCL二线治疗患者（<预期中位PFS），优先推荐伊布替尼±利妥昔单抗治疗。而对于缓解持续时间长者（>预期中位PFS），伊布替尼等小分子抑制剂也为推荐方案之一。
MCL中国专家共识中也推荐对于复发难治MCL患者，越早用药生存获益越多，首次复发的MCL患者推荐尽早换用伊布替尼，以达到更快的缓解和更久的生存。
泽布替尼
2019年11月，泽布替尼获FDA加速批准用于治疗之前接受过至少一种治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者，是第一款完全由中国企业自主研发、在FDA获准上市的抗癌新药。于2020年6月在中国获批上市，适应证是既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤（MCL）患者或既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。
泽布替尼是一种口服小分子BTK抑制剂，经过分子结构的优化，通过在BTK活性位点与半胱氨酸形成共价键，抑制BTK活性，作用机理与伊布替尼相似。BGB-3111-AU-003 I/II期试验和BGB-3111-206 II期试验的研究结果证实了泽布替尼治疗复发MCL的疗效和安全性。
2020版CSCO指南在复发难治MCL患者中添加了中国自主研发的新一代BTK抑制剂泽布替尼，该推荐是基于一项Ⅱ期MCL试验，在入组的86例复发难治套细胞淋巴瘤患者中，试验结果显示，泽布替尼治疗复发难治性MCL快速起效，总体缓解率（ORR）达84%，且完全缓解率（CR）高达59%。
作为一种新型强效BTK抑制剂，相关研究提示，复发性/难治性套细胞淋巴瘤患者采用泽布替尼治疗可获得持久的缓解，且具有很好的安全性。
奥布替尼
2020年底，套细胞淋巴瘤药物再获好消息，国产创新药奥布替尼分别成功获得国内及美国FDA孤儿药资格认定，用于治疗复发/难治慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者、以及复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL） 患者的两项适应症。
作为新型不可逆共价结合的BTK抑制剂，奥布替尼在第一代BTK抑制剂基础上进行了结构优化，其具有更小的空间夹角，三维结构与BTK活性中心更匹配，提高了BTK的激酶抑制性和选择性。结构的优化保证了奥布替尼具有最佳激酶选择性，降低了脱靶效应，使奥布替尼拥有更好的疗效和安全性。
数据显示，奥布替尼治疗复发难治套细胞淋巴瘤（MCL）的缓解效果亦较佳中位随访23.2个月，患者ORR达87.9%，CR/不确定的完全缓解（CRu）率达37.3%。临床研究中未发生3级及以上心房颤动，3级及以上出血和腹泻等因脱靶效应导致的不良事件发生率低。
随着此次阿可替尼的获批，给套细胞淋巴瘤患者提供给更多的选择，相信新药时代下，未来会有更多靶向药出现提高套细胞淋巴瘤整体疗效和安全性。
参考文献：
1.中国临床肿瘤学会(CSCO)抗白血病联盟,中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟.伊布替尼治疗B细胞恶性肿瘤中国专家共识(2019年版)[J].白血病·淋巴瘤,2019,28(8):449-456.DOI:10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2019.08.001.
2.Song Yuqin,Zhou Keshu,Zou De-Hui et al. Zanubrutinib in relapsed/refractory mantle cell lymphoma: long-term efficacy and safety results from a phase 2 study.[J] .Blood, 2022, https://doi.org/10.1182/blood.2021014162
3.中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会.奥布替尼治疗B细胞淋巴瘤中国专家推荐临床应用指导原则（2021年版）[J].白血病·淋巴瘤,2021,30(8):455-460.DOI:10.3760/cma.j.cn115356-20210723-00162.