全球首款TIL疗法完成上市申请提交，距离上市再近一步

以下文章来源于“细胞与基因治疗领域”，作者张爱龙

3月24日，TIL细胞疗法公司Iovance Biotherapeutics宣布，针对TIL细胞疗法Lifileucel，已成功完成其滚动上市申请提交工作，这意味着全球首款TIL疗法距离上市再进一步。

2022年11月，TIL疗法公司IOVANCE公布了TIL疗法Lifileucel单药治疗晚期黑色素瘤的最新数据，受试者150多人，这些入组TIL细胞治疗的患者，可以说都是晚期中的晚期，因为在接受TIL治疗前，已经穷尽了几乎所有的治疗路线，最后末线治疗选择了TIL疗法——Lifileucel。

数据来源：www.iovance.com

数据显示：其疾病控制率达到了近80%，9人完全缓解，39人局部缓解，71人疾病稳定，此外，其中1名完全缓解的患者，已随访58个月，仍然处于无瘤状态！

数据来源：www.iovance.com

当下，国内外企业研发热度较高且已取得重大临床进展的免疫细胞疗法主要为CAR-T疗法、CAR-NK疗法、TCR-T疗法及TIL（Tumor Infiltrating Lymphocyte Cell，肿瘤浸润淋巴细胞）疗法。其中针对CAR-T疗法的研发最为火热，也已有数款针对血液肿瘤的CAR-T疗法获批上市，但由于实体瘤的特异性抗原少、异质性及肿瘤微环境等，CAR-T疗法在治疗实体瘤方面存在诸多挑战，鉴于TIL疗法在攻克实体瘤方面的优势，此疗法被给予攻克实体瘤的厚望；此外，相比来看，TIL还具有临床副作用小，优异的肿瘤定位能力、制备成本低等优势。

图片来源：倚锋资本

TIL存在于肿瘤组织间质中，是由CD8+T细胞、CD4+T细胞、B细胞、NK细胞与γδT细胞等组成的异质性细胞群体，其中对肿瘤细胞的直接杀伤性主要通过细胞毒性CD8+T细胞来实现。然而，由于肿瘤组织中免疫抑制微环境的存在，往往会导致肿瘤组织中的TIL的扩增及抗肿瘤活性被抑制。TIL疗法则通过从患者自身肿瘤组织中分离出TIL，体外刺激扩增筛选后，将具有抗肿瘤作用的免疫细胞回输给患者（见下图）。有数据表明，TIL经体外刺激扩增筛选处理后，其抗肿瘤效应比LAK细胞（lymphokine-activated killer cell）高50~100倍以上。

TIL疗法流程（图片来源：www.iovance.com）

随着国内外越来越多的积极临床数据的公布，此疗法也受到国内越来越多药企与资本的追捧，去年，国内有多家布局TIL疗法的企业获得融资，例如：（1）2022年8月1日，原启生物科技（上海）有限公司宣布完成总金额超过1.2亿美元的B轮融资；（2）2022年6月12日，北京循生生物医学研究有限公司宣布完成数千万元Pre-A轮融资；（3）2022年5月18日，河北森朗生物科技有限公司宣布完成2亿元人民币融资；（4）2022年3月1 日，苏州蓝马医疗技术有限公司宣布获得数千万美元Pre-A轮融资；（5）2022年2月，天科雅宣布完成超过3亿元的新一轮融资。

除上述公司外，国内布局TIL疗法的公司还有很多家。例如：沙砾生物、华赛伯曼、劲风生物、西比曼生物、智瓴生物、卡替医疗、君赛生物、厚无生物等。

沙砾生物是一家专注于肿瘤细胞治疗药物研发及应用的生物医药公司，成立于2019年，已建立起一支覆盖早期研发、细胞工艺、临床运营和药品注册等部门的核心团队，拥有三大核心技术平台：StemTexp®平台、ImmuT Finder®平台、StaViral®平台。截至2021年10月，沙砾生物总共完成了三轮融资，融资金额千万美元。2022年4月，沙砾生物的TIL疗法产品“GT101注射液”IND申请获得国家药监局批准，用于治疗转移或复发的实体瘤，成为国内首个获批临床的TIL疗法，同年5月，GT101注射液临床试验中国首例患者入组。公司TIL药物研发管线如下：

来源：沙砾生物

森朗生物全称河北森朗生物科技有限公司是一家专注于细胞治疗新技术研发与应用的生物医药公司，成立于2016年，位于河北省石家庄高新区。公司拥有高效的细胞治疗创新技术平台，涉及自体CAR-T细胞疗法、同种异体细胞疗法、TIL细胞疗法等，拥有面积5000平米的CAR-T研究中心，公司在研产品管线见下图，此外，公司在http://ClinicalTrials.gov网站已登记两项TIL疗法临床试验项目。去年5月，公司宣布完成2亿元人民币融资。

来源：森朗生物

华赛伯曼是一家专注于细胞药物开发的创新驱动的高科技生物医药公司，成立于2019年，公司目前已与多家医院开展合作，助推公司研发满足临床需求的TIL疗法，加快TIL产品临床试验进程。2021年11月，华赛伯曼获得数千万人民币的Pre-A轮融资。公司TIL药物研发管线如下：

来源：华赛伯曼

劲风生物是一家致力于肿瘤细胞治疗产品研发与临床应用的生物医药公司，善于利用生物信息技术、人工智能技术深度挖掘肿瘤多组学数据，以生物信息数据驱动设计优化T细胞治疗产品，提高产品疗效。2021年10月，公司完成A轮融资。2022年2月，公司宣布其TILs疗法产品临床I期申请获得FDA批准，成为国内首家TILs疗法获批临床的TILs疗法研发公司。

5、西比曼生物

西比曼生物是一家以癌症免疫治疗与退行性疾病干细胞治疗为主的生物医药公司，在美国注册，以中国市场为重心，在中国的GMP设施拥有12条独立的细胞生产线。2021年9月，获得1.2亿美元的A轮融资。2022年10月，FDA正式批准了公司新型TIL疗法C-TIL051 的I期临床开发申请，适应症为PD-1抗体难治或复发的晚期非小细胞肺癌。

6、原启生物

原启生物是一家立足于中国，面向全球的致力于开发肿瘤免疫细胞产品的生物医药公司，成立于2015年，在中国上海建有研发中心、质检中心和临床I期生产基地，公司计划未来在美国等国际市场建立自己的研发中心、临床研究中心及商业营运中心。公司于2019年获得近亿元的Pre-A轮投资，2020年完成超过2亿元人民币的A轮融资，2022年完成超过1.2亿美元的B轮融资。2021年9月，原启生物首次公开Ori®TIL-001治疗肺转移骨肉瘤的临床研究进展，截止至2021年9月6日，该项临床研究入组了12例青少年骨肉瘤肺转移IV期的受试者，显示该疗法具有出良好的安全性，且可达到稳定疾病，延长生存期的疗效。

循生生物医学是一家主攻肿瘤免疫治疗开发的创新型生物医药公司，成立于2021年，目前在研产品包括肿瘤细胞免疫治疗产品和肿瘤治疗性疫苗。2022年6月公司宣布完成数千万元Pre-A轮融资，将用于推进公司TILs疗法产品人体临床试验、HPV治疗性疫苗动物试验及其工艺开发方面的研究。同年8月，循生医学的TIL细胞治疗药物“肿瘤浸润T淋巴细胞”临床试验的申请获得受理。

蓝马医疗是一家以TILs疗法为核心的细胞免疫治疗产品开发公司，公司成立于202年，创始人团队在TIL疗法领域深耕多年，积累了近20年的产品优化、生产及团队管理经验。2021年4月，公司获得天使轮融资，2022年3月，公司宣布获得数千万美元的Pre-A轮融资。

9、智瓴生物

智瓴生物是一家专注于TIL创新疗法研发的生物医药公司，成立于2016年，自主设计符合TIL细胞制备工艺的GMP厂房，配套国际先进仪器设备，公司团队已完成了包括鼻咽癌、肝癌、宫颈癌等在内的多个实体瘤临床试验，积累了丰富的临床试验数据，充分表明了公司TIL疗法的安全性与有效性。2022年11月，智瓴生物原型细胞药GTIL®管线体系的第一个药物ZLT-001注射液临床试验申请获受理。

卡替医疗是一家专注于肿瘤及免疫疾病的细胞治疗产品研发的生物医药公司，公司成立于2015年，拥上千平米的GMP细胞制备实验室，2015年12月，公司完成A轮融资，2021年2月，公司宣布完成亿元级Pre-B轮融资，此前曾获得A+轮投资。2021年10月完成逾亿元Pre-B补充轮融资。公司借助“增强受体”和“扩增因子”等专利技术，通过对TIL细胞进行基因修饰，自主研发了“超强型TIL”免疫细胞疗法，有效解决了实体瘤的异质性、微环境，以及产品制备工艺方面的诸多难题，另外，公司研发的“超强型cTIL”疗法，突破了传统TIL疗法需手术组织取材的局限，仅需采集外周血中的TILs即可满足临床治疗需求，扩大了适用人群。

君赛生物是一家致力于基因细胞创新疗法开发的生物医药公司，是国内TIL疗法细分领域的领军企业。公司成立于2019年，已建成高标准的GMP级生产车间与质控实验室，自主建立了全球领先的TIL细胞治疗产品管线，包括创新型天然TIL细胞与基因修饰的TIL细胞产品管线。目前，已完成三轮融资，金额近2.5亿元。2022年4月，君赛生物自主研发的TIL疗法产品“自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液(GC101 TIL)”获得国家药监局的临床批件，该产品是全球首个无需清淋、无需IL-2注射的天然TIL细胞治疗药物。

天科雅是一家专注于肿瘤免疫细胞治疗技术创新性研发和产业化的公司，公司总部位于北京，成立于2016年，其产品涉及CAR-T、TCR-T、CAR-NK和TIL免疫细胞治疗等，目前开发了十几个产品管线，大部分管线处于临床试验阶段，在美国和中国设有研发中心及生产厂房。目前，公司已经完成多轮融资，计划2023年IPO。目前，天科雅的药物研发管线主要为TCR-T与CAR-T药物，一少部分为NK和TIL免疫细胞治疗等药物。2022年11月，天科雅与杭州厚无生物医药有限公司联合申报的一款TIL产品HV-101注射液临床试验申请获受理。

可见，去年国内多款TIL疗法获批进入临床试验阶段，这意味着国内TIL疗法症逐步驶入快车道，想必随着更多临床数据的发布及其产品的上市，国内TIL疗法也将在不久之后会进入高速发展阶段。

来源：公众号“细胞与基因治疗领域”