癌症治疗领域的不断进展要求人们审视和改进临床试验的设计和终点选择。
在最近的FDA声明中，强调了overall survival（OS，总体生存期）作为pragmatic oncology（实用肿瘤学）临床试验的唯一可行终点。
本文探讨这一声明的背景、合理性，以及对未来癌症临床试验设计的影响。
临床试验分为“解释性临床试验”和“实用性临床试验”。与explanatory clinical trials（解释性临床试验）不同，实用临床试验重点关注现实世界中治疗与结果之间的相关性，而不是侧重于证明结果的因果解释。也就是说，解释性试验评估某疗法在理想条件下治疗的效果，而实用性试验评估在常规临床实践中治疗的真实效果。在肿瘤学领域，实用肿瘤学指的是一种更加注重患者的真实世界经验、治疗成本、以及在日常医疗实践中的可操作性的肿瘤学研究方法。这种方法可能更广泛地涉及到各种类型的患者，考虑到不同的治疗环境和患者特征，更全面地了解治疗的实际效果。它代表一种更注重实用性和真实性的肿瘤学研究方法，旨在更好地反映治疗在实际医疗中的表现和患者的真实体验。这种方法有助于提高研究的外部有效性，即研究结果在实际医疗实践中的适用性和可操作性。解释性临床试验与实用临床试验对比的一个典型例子：抗糖尿病药物。抗糖尿病药物经常会被用于因患糖尿病引起肾脏问题的人。但如果在这些糖尿病药物的临床试验中，排除了某些患有肾脏问题的人，该解释性临床研究的结果可能无法很好地反映广泛实践中实际发生的情况。因此，实用临床试验与解释性临床试验形成鲜明对比，后者更注重通过剔除潜在的confounding来关注因果关系。实用临床试验的举措，可以被视为监管机构简化临床研究的一种尝试。
随着分子生物学和治疗技术的飞速发展，癌症治疗正朝着个体化、精准化的方向迈进。然而，在这个进程中，临床试验的设计和评估方法也需要不断演进。Friends of Cancer Research （FOCR）（总部位于美国的非营利组织，致力于推动癌症研究和医疗创新）日前发布了一份白皮书，也强调了总体生存期是实用肿瘤学临床试验设计中唯一可行的终点，但申办者可以与FDA合作，将务实的元素应用于其临床试验的其他方面。白皮书指出，类似于“停止治疗的时间”或“下次治疗的时间”等新颖的临床终点在实用试验中也可能被采纳，但在被接受之前需要进行大量的验证性工作，以验证这些潜在临床终点的可行性。对此，FDA 小组成员、肿瘤学 II 部副主任 Erin Lakins 在 11 月 14 日发表论文时表示了认可。Lakins表示，总体生存期是一个非常易于操作的临床终点，而下次治疗时间等新型临床终点在处理的过程中就要复杂很多，而且这些潜在的临床终点尚未得到验证。如果将这些潜在临床终点纳入临床试验也并非不可，但仍然需要奉行总体生存期作为主要临床终点。
OS是指从患者被随机分配到试验组或对照组开始治疗的时间点算起，到患者死亡的时间。作为一个全面的终点，OS综合考虑了治疗对生存的影响，更直接地反映了患者最终的临床效益。相对于其他终点，如无进展生存期（PFS）或客观缓解率（ORR），OS更能够全面、客观地评估治疗的长期效果。
实用肿瘤学临床试验的设计旨在更好地反映真实世界的治疗效果，而非仅仅关注药物的解释性研究。在这个背景下，FDA对总体生存期的强调具有特殊的意义。OS作为终点具有特殊的优势，它不仅能够测量治疗的整体效果，还可以避免因为其他因素而导致的干扰，更好地反映患者在日常生活中的生存状况。
从FDA设定实用临床研究的初衷来看，将总体生存期指定为唯一临床标准也是与之相符的。关注总体生存期减轻了数据收集的负担。相比于收集多个时间点的中间终点数据，仅需关注患者是否存活的信息，使数据采集更加简便、高效。唯一关注总体生存期使结果解释更为清晰明了。这有助于在实际医疗中更容易理解和应用试验结果，并且推动了更实用的试验设计。这有助于确保试验更贴近真实医疗场景，为实际医疗中的患者提供更有意义的治疗效果评估。
FDA对OS的强调将对未来癌症临床试验设计产生深远的影响。研究者将需要更长期的随访和更大规模的样本，以确保足够的统计力量来检测患者生存的差异。此外，需要制定更严格的纳入标准，以确保试验组和对照组之间的比较具有可信度。随着癌症治疗进入新的时代，对于临床试验设计和终点选择的思考至关重要。FDA对OS的强调为pragmatic oncology临床试验提供了清晰的指导，同时也为研究者提供了更严格的标准。这一举措有望促使更合理、更真实地评估癌症治疗的效果，从而更好地造福患者。![]()
主要参考文献
[1] Incorporating Pragmatic Elements in Study Designs to Enhance Oncology Randomized Clinical Trials. Friends of Cancer Research Annual Meeting 2023. Retrieved on 30. 11. 2023.
[2] Tunis, S. R. et al. Practical clinical trials: increasing the value of clinical research for decision making in clinical and health policy. JAMA. 2003. 290 (12): 1624–1632, doi:10.1001/jama.290.12.1624
[3] McCaughan, M. Pragmatic Oncology Trials: Survival Is Only Viable Endpoint For Now; FDA Emphasizes Streamlining. Pink Sheet. 29. 11. 2023.
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