药物设计套路与近药空间-兼谈AI制药
药物发现进展杂评
2022-11-13 22:48
药物设计，有没有套路？
药化背景的人，喜欢用结构对话，先看下面三组图，不太需要很深的背景，也能看出差异。
图1.部分MEK抑制剂结构示意（笔者整理）
图2.部分GLP-1R激动剂分子结构示意（笔者整理）
图3.部分BTK抑制剂结构示意（笔者整理）
从三组结构对比中，可以归纳几点：
结构差异很小； 不乏大药企身影，在一些靶标，大药企可能在化学结构上，手段也是有限； 时间非常接近。等等
几点看法：
当靶标第一个分子出现后（潜在first-in-class），竞争极其激烈，唯快不破； 此等性质的项目，AI的发挥空间非常窄（考虑到速度、成本、风险，会有不少行业参与者以最小改造推进项目）； 这些相近的结构所组成的空间，便是非常接近该靶标的近药空间或者成药空间；对应于首次发现者，通常在专利中，用Markush结构表达其核心。上述的例子，应该是药化研究人员，甚至，化学研究人员，分析其Markush结构范围外的近药分子，进行合成和后续开发。（参考超链接：近日，李洪林教授组发展了Markush结构近药空间的AI识别系统）； 结构相似，但结局可能差别大，这需要对分子性质有比较深刻认知与研究。
套路都差不多：成环、扩环、原子替代、电子等排体等等。
造成上述局面的核心，应该是市场调节的结果（图4）。
图4.创新药的速度与市场份额（图来自mckinsey网站）
图5.FIC比例（图来自J. Med. Chem. 2021）
毕竟，还是有不少玩家，有自信与实力，能挤进前5，或者虽然不在前5，但成药性好于前5，是BIC，打开更高维度的竞争格局。
兼谈AI
FIC的回报率非常有吸引力，因此，市场总有勇敢的探索者！
在首创分子的开发中，现阶段的CADD、AI，在一些环节，能够切实减少许多不必要的实验，降低试错成本，是值得推崇，也是计算的魅力，是其更真切的市场。
Me too, We too, 计算的贡献，便有限，可能比较难实现额外价值付费。
参考文献
1. https://www.mckinsey.com/industries/life-sciences/our-insights/pharmas-first-to-market-advantage.
2. J. Med. Chem. 2021, 64, 2312−2338
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