细胞与基因治疗领域
2023-05-29 08:06
相较于传统动物模型，人源化小鼠由于在模拟人类生理和病理特征方面表现出更强的相关性，逐步成为疾病研究工具的首选。
当前，许多科学研究普遍使用的还是部分基因人源化小鼠，比如Tg转基因小鼠、CDS人源化或者单个外显子人源化小鼠。但在探讨遗传疾病致病机理或药物研发方面，Tg或其他部分人源化小鼠存在明显不足，如Tg的随机插入及建系复杂性和人源化区域不足性等。如果要更深入地研究致病机理，就需要用上长片段甚至全基因组人源化小鼠。但是，要实现全基因组替换所需的技术难度高，大规模引入的外源序列可能会影响原本基因的表达调控，让问题更加棘手。
为此，赛业生物启动了HUGO-GTTM（Humanized Genomic Ortholog for Gene Therapy）计划，基于自主研发的TurboKnockout-Pro技术，对鼠源基因实现原位替换，成功构建了涵盖更丰富干预靶点的全基因组人源化小鼠。
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HUGO-GTTM小鼠搭载了更高效的大片段载体融合技术，可以作为万能模板进行针对性的突变定制服务，是更贴近真实世界生物机制的药物临床前研究模型。同时，在HUGO-GTTM小鼠的基础上，我们还可以为研究人员提供眼科、神经、肿瘤免疫等疾病研究领域的CRO服务，全面赋能遗传性疾病研究以及基因治疗药物开发。
图2 HUGO-GTTM全基因组人源化模型开发流程
「HUGO-GTTM计划」采用内部研发、开放合作等多样化的模式，如您正在从事ASO/CRISPR/siRNA等基因治疗研究，或存在其他药物开发需求，欢迎点击【阅读原文】联系并加入我们，参与到全基因组人源化模型的开发项目中来。
✔全基因组人源化模型授权
✔新型药物开发
✔其他灵活合作方式
在DMD、RHO等疾病基因治疗管线中，有多例使用人源化疾病模型进行临床前药物研发的成功案例。赛业生物自主研发的HUGO-GTTM模型不仅能代替已有模型满足大部分药企的临床前实验需求，并且能更好地用于药物临床前研发，特别是对于基因序列完整性具有高要求的ASO、CRISPR和siRNA等多种基因治疗药物。
HUGO-GTTM模型的人源化区域与人类所携带的致病基因一致，并被小鼠良好地兼容，该质控数据已通过内部研发数据验证；且基于深入的管线调研，人源化区域覆盖大部分药物靶点；我们的CRO服务团队对临床药物靶点具备扎实的理论和丰富的项目服务经验，可提供全方位的项目支持以快速推进药物筛选进程。
赛业生物自主研发的TurboKnockout技术与BAC融合技术攻克了基因组大片段替换的难点，可实现复杂模型的基因编辑，对疾病热门突变区域实现全基因覆盖（包括外显子、内含子及两端UTR区域），HUGO-GTTM较传统模型的人源化程度更高，可以满足大多数药企及科研人员的项目需求，且没有专利及产权纠纷。
基于HUGO-GTTM丰富项目经验和专业研发团队，赛业生物可提供高效的全基因组人源化定制服务，不仅可以定制长达350Kb的大片段基因定点打靶，还可在已有的HUGO-GTTM野生型全基因组人源化ES细胞上进行基因再修饰，快速获得疾病模型，构建时间更短，阳性率更高，为研究提供更理想的对照组和实验组动物模型。
HUGO-GTTM
全基因组人源化模型
研究案例——眼科hRHO小鼠
人RHO基因编码的视紫红蛋白对于光信号传导至关重要，该基因突变已确认与视网膜色素变性（RP）和先天性静止性夜盲症（CSNB）等眼科疾病相关。目前靶向RHO的基因疗法有ASO、CRISPR等，HUGO-GTTM全人源化动物模型的应用将有助于推动RHO相关潜在疗法向临床试验进一步转化。
赛业生物利用胚胎干细胞（ES）基因编辑打靶技术，将C57BL/6J小鼠的Rho基因ATG启动子至下游500bp片段替换为人源RHO基因ATG启动子至下游500bp片段，以构建B6-hRHO小鼠；并在此基础上构建热门点突变小鼠B6-hRHO(P23H)。
结果表明，人源基因编码的RHO蛋白在B6-hRHO小鼠体内正常表达，其视网膜形态、功能与野生型小鼠相同，不存在视觉缺陷；而B6-hRHO(P23H)点突变小鼠则出现了视网膜色素变性表型。这说明B6-hRHO和B6-hRHO(P23H)小鼠构建成功，可用于视网膜色素变性的致病机理及相关新药研发。
图3 hRHO及hRHO(P23H)小鼠眼球表型检测
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