【福建协和神经罕见病病例专栏】第5期：真实病例探讨肯尼迪病的临床诊断

患者，男性，56岁，因“左上肢萎缩7月余，双下肢感觉异常4月”就诊。

入院前7月因左上肢肌肉萎缩伴疼痛及上抬无力就诊当地医院，曾诊断“左肩袖损伤”，给予对症治疗后症状未改善，肌肉无力、萎缩进行性加重。入院前4月再次就诊当地医院，查肌电图示“双上下肢运动、感觉轴索损害”，当地医院考虑“免疫相关周围神经病” ，予丙球冲击治疗，患者自觉无力萎缩无明显改善，并出现双下肢感觉异常，主要表现为酸胀、灼热感，夜间尤其明显。出院后予甲钴胺等营养神经治疗，症状无明显改善。

体格检查：T：36.0℃，P：65次/分，R：16次/分，BP：130/85mmHg。双肺呼吸音清，双肺未闻及干湿性啰音。心率65次/分，律齐，未闻及杂音。双下肢无水肿。

神经系统体格检查：抬头肌力4级，闭唇不紧，面肌束颤（视频1），舌肌轻度萎缩、纤颤，咽反射迟钝。双手可见不自主抖动（视频2），左上肢近端肌肉萎缩，包括冈上肌、斜方肌、三角肌、肱二头肌、肱三头肌等肌肉。左上肢近端肌力3级，远端5级，余肢体肌力5级。四肢反射减弱。左上肢针刺觉减退，余躯干及肢体无明显针刺觉异常。

既往病史、个人史无特殊。否认家族中类似病史。

视频1. 患者面肌束颤

视频2. 患者双手不自主抖动

实验室检查

血常规、抗核抗体谱、肿瘤标志物、免疫固定电泳、游离轻链未见明显异常。

生化全套：甘油三酯 1.91mmol/L ↑，低密度脂蛋白胆固醇 4.13mmol/L ↑ ，肌酸激酶正常。

血清泌乳素 7.78ng/ml，睾酮 6.55ng/ml，雌二醇 54.1pg/ml（正常上限38.95pg/ml）

腰穿：常规：WBC 1×10^6/L。

生化：Pro 374mg/L，GLU 4.15mmol/L，CL 124.1mmol/L。

影像学检查

左肩关节磁共振：

• 左肩关节冈上肌腱损伤

• 左肩关节腔少许积液

头颅+颈椎磁共振：

• 颈椎轻度退变、反弓，C4/5椎间盘突出 （后正中型），C5/6、 C6/7椎间盘轻度膨出；

• 双额顶叶、左半卵圆中心少量腔梗；

• 鼻咽粘膜增厚：炎症可能，请结合临床，必要时鼻咽镜检。

臂丛+腰骶丛磁共振：

• 双侧臂丛、骶丛神经MR未见明显异常；

• L3/4. L4/5.L5/S1椎间盘不同程度膨出。

肺CT：

• 双肺多发斑片、条索及结节影：考虑继发型肺结核可能，请结合临床。

运动和感觉神经传导测定

运神经传导测定

感觉神经传导

针电极EMG

患者下肢运动传导检查发现CMAP波幅下降，传导速度正常，感觉传导检查发现显著的SNAP波幅下降，传导速度正常，下肢神经SNAP基本未引出。针极肌电图见胸段和腰骶段支配肌静息状态下少量自发电位，延髓段、颈段、腰骶段肌肉轻收缩时运动单位动作电位波幅增高，时限增宽，大力收缩时募集减少。

综上，患者神经电生理检查结果提示，以慢性神经源性损害为主的广泛神经源性损害，伴上下肢周围神经感觉轴索或神经元损害可能。

定位诊断：

定性诊断：

患者临床表现为进行的肌肉萎缩无力伴感觉异常，根据症状和体征，结合肌电图结果定位于延髓、脊髓前角和感觉神经元或感觉神经轴索。实验室检查发现雌二醇水平升高，尽管没有家族史，但仍需首先考虑肯尼迪病的可能性，患者的肌电图表现为广泛神经源性损害，以慢性神经源性损害为主，自发电位少见，伴SNAP波幅明显降低，符合肯尼迪病的经典肌电图表现。

需要鉴别的疾病包括肌萎缩侧索硬化（ALS）、肌营养不良、脊髓性肌萎缩症（SMA）IV型等。

• ALS也可表现为肢体无力、萎缩,舌肌萎缩,舌肌束颤，肌电图呈广泛神经源性损害，但ALS肢体无力萎缩以远端明显，多不对称，面肌束颤少见,且有上运动神经元损害表现，病情进展相对较快，血CK多数正常或轻度升高,感觉传导测定正常，肌电图进行性失神经和慢性神经源性损害并存。本例患者无上运动神经元损害体征，病情进展缓慢，神经传导可见感觉神经传导异常，肌电图呈慢性神经源性损害为主，可排除ALS。

• 肌营养不良也可表现为舌肌和肢体近端无力、萎缩，血清CK升高，但肌营养不良患者肌电图多呈肌源性损害而非神经源性损害,神经传导不出现感觉异常，可排除。

• 脊髓性肌萎缩症(SMA)IV型也可表现为对称性肢体近端肌无力、萎缩，但SMA极少累及延髓肌，CK多数正常或轻度升高，感觉传导正常，必要时可行SMN基因检测进一步排除。

根据毛细管电泳结果，该样本AR基因1号外显子CAG重复次数为43次，检测结果提示患者CAG重复次数超出正常范围（正常人该序列的重复次数不超过34次），符合肯尼迪病的致病特征。

肯尼迪病(Kennedy Disease，KD)又称脊髓延髓肌萎缩症(Spinal and bulbar muscular atrophy, SBMA)，是一种缓慢进展的，以四肢及延髓支配肌肉无力和雄激素不敏感等症状为主要特征的遗传性运动神经元疾病，手部颤抖、肌肉痛性痉挛和面、舌肌束颤等症状也常见。此外，肯尼迪病患者常有腱反射减弱和感觉减退。这些症状和体征在本例患者均可见到。

半数以上KD患者可伴有感觉异常，常诉四肢远端麻木感、针刺感,但多数无客观感觉障碍的体征或仅轻微振动觉减退，而感觉传导测定可发现感觉神经动作电位波幅降低。血清肌酸激酶增高是 KD的特征之一,可高达 1000-1400 IU/L，但不是每个病人都会升高（例如本例患者）。肯尼迪病患者肌肉病理可见肌纤维群组化,萎缩、角形肌纤维等慢性再支配表现，还可见坏死的肌纤维和伴中央核的肌纤维等原发性肌源性损害表现。

肯尼迪病的症状学里程碑（Hashizume A等人. JNNP 2020）

肯尼迪病和ALS都可以导致舌肌萎缩、束颤，肢体无力和萎缩，而且肌电图都呈广泛神经源性损害，因此临床上肯尼迪病很容易被误诊为ALS。肯尼迪病患者肢体无力多呈对称性，无上运动神经元损害表现，病情进展相对缓慢，血CK多数明显升高，感觉传导测定异常，肌电图虽呈广泛神经源性损害，但以慢性神经源性损害为主，自发电位少见，这些特征均为重要的鉴别点。

肯尼迪病是一种X连锁隐性遗传的单基因病，其致病基因为位于X染色体q11-q12区域的雄激素受体基因(AR)。同其他PolyQ疾病类似，肯尼迪病患者该基因1号外显子区发生CAG重复序列异常扩增而致病。尽管不同人种具有不同的CAG重复次数范围，但目前较为公认的是重复次数在35次以上这一标准比较可靠，国内亦是遵循这一标准。AR基因编码雄激素受体（AR）蛋白是一种核受体，其N端结构域参与了与其他核蛋白的相互作用，以调节靶基因的转录。虽然该突变会导致一些正常AR功能的丧失，如SBMA患者会出现的雄性激素不敏感但该突变的主要作用是导致雄性激素不敏感。该动态突变的主要影响仍认为是改变了蛋白质的结构，使突变蛋白产生对运动神经元和肌肉的毒性。

针对肯尼迪病发病机制中的雄激素突变蛋白过多，形成核内包涵体影响细胞功能这一机制，既往研究验证了雄激素抑制疗法的有效性。亮丙瑞林是促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂，可作用于垂体，拮抗促性腺激素的释放，理论上具有抑制异常AR蛋白的效果。部分KD患者使用亮丙瑞林治疗可改善症状，然而既往发表的研究结果未能确切证实其临床有效性，且多有患者不能耐受其副作用，因此限制了该药物的使用。另外，针对突变蛋白的反义核苷酸（ASO）药物尚未进入临床试验阶段，但基于ASO应用于脊髓性肌萎缩（SMA）和SOD1突变的肌萎缩侧索硬化（ALS）的相关经验，相信在不远将来会有针对AR基因动态突变的ASO进入临床试验阶段。

参考文献：

1.Hashizume A, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020;91:1085–1091.