【综述荟萃】肌萎缩侧索硬化症诊断的现状和未来方向

肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的诊断仍然存在很多困难。ALS是一种致命的神经退行性疾病，也是最常见的运动神经元病（MND），其主要特征是由于大脑、脑干和脊髓中的运动神经元退化而导致自主肌肉逐渐减弱。它被认为是一种多系统障碍，还可以伴随非运动症状，如行为和认知障碍，甚至表现为与额颞叶痴呆症（FTD）症状重叠的综合综合综合症，即ALS-FTD。ALS的临床特征与自主肌肉的损害有关，表现为四肢逐渐减弱、言语和吞咽功能障碍以及伴随的症状，如肌肉萎缩、肌纤维颤动和肌张力增加。这些运动功能障碍是由大脑运动皮质中的上运动神经元（UMN）和脑干及脊髓中的下运动神经元（LMN）的联合损害导致的。脊髓起始型ALS最初通常表现为中上肢或下肢的不对称肌肉无力，以球部起始ALS表现为中面部、舌头和咽部肌肉无力导致的言语和吞咽困难。本综述旨在介绍ALS诊断的现状，并概述最新研究和未来的发展发方向。ALS的中位生存时间很短，为2至4年，诊断延误为10至16个月，所以迫切需要优化诊断准确性，以更快速、更可靠地识别疾病。近几十年ALS的诊断主要是基于临床发现，并借助电生理、影像和实验室技术来排除其他疾病。最近致力于建立简化的、更加实践的诊断指南，以及特定的液体生物标志物、功能性脑成像和其他诊断方式，如预测模型，以加快诊断，提高诊断准确性。

1994年提出的El Escorial标准最初作为ALS的共识诊断标准，主要用于临床试验和科学研究。由于缺乏更可靠的诊断程序而逐渐应用于临床实践。2000年修订（称为修订El Escorial / Airlie House标准）以提高诊断敏感性。Awaji标准于2008年发表，详细阐述了在ALS诊断中的电生理学发现。尽管修订El Escorial标准和Awaji标准提高了诊断准确性方面，但它们的复杂性可能相当具有误导性，并容易在应用中出错。故引入黄金海岸标准，将诊断类别二分为ALS和非ALS，其具有增加的诊断敏感性，并基本保持高特异性。为了评估患者的功能状态，建立了ALS功能评分量表（ALSFRS）及其修订版（ALSFRS-R）。可评估包括延髓功能、精细运动任务、粗大运动任务和呼吸功能的项目。目前ALSFRS-R已经成为评估身体衰退和疾病进展速度的黄金标准工具。

历史上ALS被定义为纯运动神经元疾病，但现在被认为是一种复杂的多系统性疾病，不仅伴随运动障碍，还伴有非运动特征，尤其是认知和行为变化。由于这些认知和行为变化对预后、疾病进展和照顾者负担产生影响，神经心理评估已经成为ALS诊断常规中的重点。因此，作为诊断前额颞区功能障碍的共识标准的Strong标准被发布。符合认知或行为功能障碍标准的患者被标记为认知（ALS-ci）和行为（ALS-bi）障碍或两者都有（ALS-bci）。另外许多神经心理学评估工具，如前额叶评估Battery（FAB）、蒙特利尔认知评估测试（MoCa）或简易智力状态评估（MMSE），也已被用于临床。

电生理（ED）研究已被确立为诊断MND的基础，可帮助排除多发性运动神经病（MMN）等疾病。近年来，神经超声已成为在ED研究结论不明确时帮助诊断的有力工具。为了进一步确定ALS中外周神经系统结构缺陷暗示的轴突退化，不同的磁共振成像（MRI）技术可以增加诊断价值，并作为ALSFRS测量的疾病进展的替代指标，如扩散张量成像（DTI），在过去的几年中已被深入研究作为ALS的潜在生物标志物。

除了在ALS中神经炎症的液体生物标志物日益重要外，使用高度专业化示踪剂进行正电子发射断层扫描（PET）成像以指示胶质细胞激活也引起了关注。指示炎症过程的示踪剂可以更可靠的方式反映疾病进程。[11C]-PBR28示踪剂结合到18pkD跨膜蛋白（TSPO）位于胶质细胞中，可指示炎症激活，显示出作为非常特异的生物标志物的潜力。另外，在绝大多数ALS病例中，遗传测试虽不用于确诊，但可以排除类似ALS的遗传疾病、识别符合针对特定突变基因的试验资格的患者、就预测性测试对家庭成员进行咨询。

神经丝蛋白（Nf）最近被认为是ALS最具前景的生物标志物之一。被视为持续神经元或轴突损伤的指标，但在ALS的病理生理学作用尚不清楚。其他液体生物标志物包括炎症生物标志物、甲壳素酶、Tau蛋白、TDP-43、肌酸激酶和其他液体生物标志物等。预测模型采用多参数评估，可为ALS患者更准确地估计疾病在个体患者中可能的进展情况。

目前由于缺乏具有较高诊断准确性的早期生物标志物检测选择，ALS的诊断主要基于临床。专家的临床评估在诊断ALS方面仍然至关重要。其异质的临床表现和多系统复杂性可能使诊断困难，故除了纯粹的运动障碍，ALS患者仍需要综合评估认知和行为方面。电生理评估以及成像技术，如功能性磁共振和PET，越来越敏感，可以帮助早期诊断。除了在诊断工作中已建立的神经丝标志物之外，近期也出现了其他几个系统的生物标志物。理想情况下，生物标志物需要易于获取、创伤最小、提高诊断准确性，促进ALS的早期检测，并实现疾病进展的监测。这将有助于在患者出现症状前阶段甚至在临床试验中招募患者，评估新治疗方法，并优化治疗方案和疾病管理。对受影响和潜在症状前个体的早期识别可以预防未来漫长的诊断程序，及早治疗，极大地改善治疗的潜在疗效。基因测试可更好地基于患者的神经生物学疾病相关因素进行内部表型分类，因此可能实现有针对性的治疗和改进个体疾病进程的预测。最终，整合各种诊断方法和搜集的患者数据并推导出更个性化的诊断模式，未来有望评估个体预后以及将患者引向治疗研究或已批准的治疗策略。

参考文献：

1.Vidovic M, Müschen LH, Brakemeier S, Machetanz G, Naumann M, Castro-Gomez S. Current State and Future Directions in the Diagnosis of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Cells. 2023 Feb 24;12(5):736. doi: 10.3390/cells12050736. PMID: 36899872; PMCID: PMC10000757.