【前沿速递】Deutetrabenazine治疗亨廷顿病相关的舞蹈症

亨廷顿病（HD）是一种呈常染色体显性遗传的神经退行性疾病，与HTT基因的CAG重复序列异常扩增有关，病变主要位于纹状体和大脑皮质，以运动障碍、精神异常和痴呆“三联征”为主要特点。此病在欧洲人群中更多见，发病率约10～13.7/10万人，患者的连续后代中有发病提前倾向。因纹状体多棘投射神经元间接通路、直接通路的先后受累，患者早期呈典型的舞蹈样不自主运动，后期则进展为动作迟缓、肌强直等帕金森综合征。HD尚无有效的治疗措施，以对症治疗为主。作为本病早期最常见、最具特征的临床表现，舞蹈症严重干扰患者及家属的生活质量。继丁苯那嗪、神经阻滞剂之后，新型制剂Deutetrabenazine（氘代丁苯那嗪片）近年获批用于亨廷顿舞蹈症的治疗，因其有限的副作用，应用前景似乎一片大好。

由于舞蹈症是HD患者基底节区多巴胺含量过高的结果，故拮抗中枢神经系统内多巴胺受体的神经阻滞剂历来是治疗HD阳性运动症状的一线用药，但相关的临床试验却很少，其疗效并无定论。典型的抗精神病药物（如氟哌啶醇、氟非那嗪）有时也用于舞蹈症的治疗，但效果褒贬不一；非典型抗精神病药物虽然副作用更温和，但并无充分的支持证据。研究表明，奥氮平、利培酮、氯氮平和喹硫平可显著改善HD患者的舞蹈样动作，但因有致严重副作用的风险（氯氮平：粒细胞缺乏症）和对多巴胺受体的亲和力低（氯氮平、喹硫平），临床应用有所受限。总体来看，抗精神病药物仍是HD舞蹈症患者，特别是合并精神病者的一个治疗选择。

在Deutetrabenazine之前，丁苯那嗪（Tetrabenazine）是首个且唯一获得FDA批准用于HD相关舞蹈病治疗的药物。该药可抑制VMAT2的功能，通过减少突触前膜中单胺类物质的囊泡运输导致突触间隙中多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素等浓度降低，从而发挥抗舞蹈症作用。该药颠覆了以往舞蹈症的治疗方法，并获得了强有力的证据支持，主要缺点是副作用：有导致抗精神病药恶性综合征、QTc延长、加重患者抑郁症和自杀倾向（黑框警告）的风险。此外，高昂的价格也让许多患者望而却步。

非药物治疗方面，脑深部电刺激（DBS）治疗HD相关舞蹈症的效果可观，特别是难治性患者。内侧苍白球靶向DBS治疗可短期且持续地减少患者的舞蹈样不自主运动，不良反应发生率低。

氘代丁苯那嗪（商品名：安泰坦）是丁苯那嗪的衍生物，由以色列Teva制药公司研发，于2017年4月3日经FDA批准上市，用以治疗HD有关的舞蹈症，并已快速获批进入国内市场。与丁苯那嗪相似，此药通过可逆性抑制VMAT2的作用降低突触间隙中单胺类物质的浓度、减少突触前神经元再摄取发挥作用，同时氘的加入会降低药物代谢的速度，其半衰期接近非氘代的2倍，药物暴露时间更长，可减少给药频率甚至降低患者的剂量需求；副作用更小，病人的抑郁及自杀倾向减轻，并抑制戒断反应的出现。

氘代丁苯那嗪获批用于治疗HD相关舞蹈症是基于一项由90例患有明显HD相关舞蹈症患者参与的随机、双盲、安慰剂对照、平行组First-HD研究的结果。所有受试者均满足统一亨廷顿病评定量表（UHDRS）舞蹈病症状最高总评分（TMC）≧8分、总功能容量筛查评分≧5分，按1:1的比例被随机分为氘代丁苯那嗪组和安慰剂组，研究时间为12周。结果显示，氘代丁苯那嗪具有显著的效果，患者平均TMC改善幅度明显高于安慰剂组（氘代丁苯那嗪组4.4，安慰剂组1.9，P<0.001）。此外，开放标签、单臂Tetr-HD研究分析了37例应用丁苯那嗪的HD患者改为氘代丁苯那嗪治疗后的临床数据，结果显示，后者的安全性和耐受性良好，患者的舞蹈样症状未见恶化甚至有所改善。

表1 临床有效性和安全性

表2 比较研究

HD是一种尚无法根治的、遗传性、神经变性病，治疗以对症管理为主。VMAT-2抑制剂氘代丁苯那嗪作为丁苯那嗪的氘代形式，药物半衰期更长，剂量要求更低，已在美国、国内成功获批上市用于HD相关舞蹈症的治疗，为广大患者带来了新的福音。未来需进一步开展直接的头对头试验，以评估此药的疗效和安全性。

参考文献：

1.Harshit Gupta, Wil Perkins, Cain Stark, et al. Deutetrabenazine for the treatment of chorea associated with Huntington's disease. Health Psychol Res. 2022 Jun 28;10(3):36040. doi: 10.52965/001c.36040.

版权属罕见病新进展所有，欢迎个人转发分享，其他任何媒体、网站如需转载或引用本网版权所有内容须获得授权且在醒目位置处注明“转自：罕见病新进展”。