【综述荟萃】多发性硬化药物进展:由富马酸盐到BTK抑制剂
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由医药学研究推动的新药上市为多发性硬化症(MS)的个体化治疗、精准治疗提供了越来越多样的疗法选择,得以更好兼顾疾病的复发、短期及长期残疾控制,降低用药安全风险。本篇综述编译,梳理了2018年至今获批MS新药的疗效和安全性临床证据,由富马酸盐到CD20单抗;展望未来,布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂正成为下一轮希望。
新一代富马酸药物
富马酸二甲酯(DMF)于2013年由美国FDA、2014年由欧洲EMA批准应用于MS的治疗,按ENDORSE研究所给出的长达13年的结果,其长期疗效佳。据渤健公司截止2021.12.31统计,DMF是覆盖MS患者最多的药物,涉及全球56万余例MS患者。DMF最主要的不良反应是短期性胃肠道不适,导致很多患者无法适用。新一代富马酸盐Diroximel Fumarate(DRF,富马地洛西美)是DMF的升级版,胃肠道安全性和耐受性更好;它在体内能够被迅速转化为富马酸单甲酯。富马酸单甲酯能够通过激活名为Nrf2的转录因子减少氧化应激产生的损伤。。除了DMF、DRF,富马酸单甲酯(MMF)也于2020.5在美国获批治疗复发型MS,这主要是基于DMF的关键研究及生物等效性研究。
EVOLVE-MS-1是一项开放标签、历时96周的临床III期研究,在复发缓解型MS(RRMS)患者中评价了DRF的疗效和安全性。至2018年3月的中期数据显示,入组的696例患者已接受了长达59.9周的治疗,轧增强(Gd+)病变的数量相比基线,平均减少了77%,调整后的年复发率为0.16,不良反应事件的发生率为84.6%,大部分为轻至中度。因胃肠道AD导致的治疗中断率<1%。临床症状改善率为74.0%,影像学评估的改善率为78.8%。
EVOLVE-MS-2是一项随机、双盲、历时5周的临床III期研究,旨在比较DRF和DMF两款药物对MS患者的疗效和安全性,共纳入504例患者,随机化分配后,253例接受DRF治治疗,251例接受DMF治疗。在胃肠道不良反应发生率方面,DRF组显著低于DMF组(34.8% vs 48.2%),治疗中断率也是DRF组更低(0.8% vs 4.8%)。DRF胃肠道耐受性的改善还体现在患者日常活动和胃肠道功能评分上。
S1PR调节剂
鞘氨醇-1-磷酸受体(S1PR)存在于中枢神经系统(CNS)特定细胞的表面,驱动 MS 患者 CNS 功能损伤。自2010年,S1P受体调节剂芬戈莫德(fingolimod)获批用于MS,但其靶向的是受体1/3/4/5,S1P3受体与心血管相关,导致心血管不良反应明显,胃肠道反应等也饱受质疑。提高靶向选择性,改善药物半衰期、提高安全性是新一代S1P受体调节剂药物开发需优化解决的问题。除了每种药物各自的特点,医学上也关注到S1PR调节剂一些可能的共性问题,如停药之后的病症反弹或恶化、心血管系统不良反应、皮肤癌等,随着药物上市应用时间的延长,这些长期用药安全性仍待持续跟踪。
西尼莫德(siponimod)于 2019年首先获批于美国,后陆续全球上市,用于治疗成人患者的复发型多发性硬化;药物可透过血脑屏障,进入 MS 患者的脑部和 CNS,与 S1P 受体结合,促进髓鞘再生,防止活化有害细胞。代号为BOLD的扩展研究是一项随机双盲、平行组、对发生时间事件评价西尼莫德与安慰药治疗 SPMS 患者疗效的Ⅲ期临床试验。纳入符合临床试验条件的 1651 例,按 2∶1 随机分为 西尼莫德片治疗组( n = 1105) 或安慰药组(n = 546)。临床疗效评价主要终点,残疾进展达到 3 个月时间的患者比例为 26.3%和 31.7%,风险比率为0.79,95%CI = ( 0.65,0.95),P = 0.013。随后该研究的扩展试验,对1651例SPMS进行了随访观察,为其获批提供了扎实证据。西尼莫德经肝代谢,患者首次服西尼莫德前需评估CYP2C9 基因亚型。常见药物不良反应是头疼、鼻咽炎、尿路感染和跌倒。
奥扎莫德(ozanimod)以高亲和力选择性结合S1P亚型1(S1P1)和亚型5(S1P5),阻止免疫细胞从淋巴结进入中枢神经系统,抑制炎症活动;由EMA许可用于RRMS,由FDA许可用于临床孤立综合征、RRMS和活动性SPMS;是目前唯一一款能为起始阶段的RMS成人患者提供的用药选择。该药无需进行基因检测,也无需进行首次剂量试验,且用药方便,每日只需口服一次。SUNBEAM(为期12个月)和RADIANCE B部分(为期24个月)是两项多中心、随机、双盲、双重虚拟和主动对照的关键III期临床试验,评估两种剂量(1 mg和0.5 mg)下口服ozanimod相对于每周肌肉注射干扰素β-1a(IFN β-1a)的疗效、安全性和耐受性。试验结果表明与IFN β-1a相比,在年复发率(ARR)上ozanimod达到研究的主要终点,并具有剂量依赖性,能减少了脑体积损失。
庞西莫德(Ponesimod)是一款特异性S1PR1受体调节药,FDA批准其用于临床孤立综合征、RRMS和活动性SPMS,半衰期为32h。Optimum是一项多中心、随机双盲、平行组的Ⅲ期临床试验,在RMS患者中庞西莫德(20mg,n=567)与特立氟胺(14mg,n=566)比较疾病控制优势;达到研究主要终点。相比对照组,庞西莫德治疗组使ARR降低30.5%;在疲劳评分、每年活跃病灶数这两项次要终点上,庞西莫德治疗组表现更优。累积残疾率,两个治疗组持平;相比对照组,庞西莫德更有效地延缓了脑容量损失。尽管两治疗组的AE发生情况相当,但庞西莫德组患者的治疗中断率更高,主要不良反应为鼻咽炎、头痛和上呼吸道感染。随访8年的长期观察中未发现其它安全信号。
表. 四种S1PR调节剂比较
CD20人源化单克隆抗体
奥美珠单抗(Ocrelizumab)是选择性靶向CD20+B细胞的人源单抗,是首个同时获批治疗2种类型多发性硬化(RMS和PPMS)的疾病修饰疗法,也是首个治疗PPMS的疾病修饰疗法。两项在1656例RMS患者中开展的代号为OPERA I和OPERA II的III期研究结果显示,ocrelizumab治疗2年相比高剂量Rebif(干扰素β-1a),可使每年复发次数分别减少46%额47%,残疾进展风险降低40%,减轻MRI诊断下的大脑损伤。两组患者发生严重不良事件和严重感染的患者比例相当。另外一项在732例PPMS患者中开展的代号为ORATORIO的III期研究结果显示,在3年的中位随访期内,ocrelizumab相比安慰剂可以显著延缓残疾进展,降低大脑MRI呈现显示的疾病活跃度。两组患者发生严重不良事件和严重感染的患者比例相似。基于多项RCT试验和开放标签试验的系统分析,给出的关于奥美珠单抗最常见AE为,感染(39.2%)和注射部位反应(26.2%);相比干扰素,奥美珠单抗治疗的感染风险增加,引发疱疹、呼吸道感染、鼻咽炎等。
奥法妥木单抗(Ofatumumab)是第三个获批上市针对MS的CD20单抗,相比第一代是以Rituximab(利妥昔单抗)为代表的人鼠嵌合抗体,降低了免疫原性,在更低剂量下能发挥补体依赖性细胞毒性(CDC)作用,促进B细胞溶解,但抗体特异性和抗原结合的亲和力有一定的下降。奥法妥木单抗对MS患者的疗效,最初在一项小样本、随机安慰剂对照的II期临床实验中观察到CD19+ B细胞的完全抑制,核磁共振评估疾病的改善,且未见不安全信号。随后,在APLIOS的开放标签II期临床试验中,确定通过预填充注射器和自动注射笔皮下注射ofatumumab在RMS患者中的生物等效性,患者可以通过使用自动注射笔这样的用药方式在家中进行自我管理。奥法妥木单抗的获批是基于ASCLEPIOS I和ASCLEPIOS II两项III期临床试验结果,纳入1800多名患者,其结果显示与活性对照组相比,奥法妥木单抗减少Gd+T1病灶98%。从疾病长期控制角度来看,ASCLEPIOS研究显示,奥法妥木单抗组年复发率为0.11,相当于每10年仅复发一次。
下一轮希望
ublituximab是一种新型糖工程化抗CD20单克隆抗体,靶向成熟B淋巴细胞上CD20抗原的独特表位,该表位与前述CD20单抗不同。在其探索剂量的安慰剂对照II期临床试验中,针对48例MS患者进行了6个剂量方案,至第4周时B细胞耗竭> 99%,且在第24周、48周时仍保持了疗效,ARR仅为0.07,无复发患者比率达90%。不良反应事件是1-2级的注射部位反应,且给药1小时内的注射部位不良的风险并不高。2项全球性阳性药物对照III期临床试验(ULTIMATE I & II)的数据显示,相比特立氟胺,乌妥昔单抗将年化复发率(ARR)在统计学上显著降低(每个试验中p<0.005),目前处于III期临床开发阶段。
布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)作为近年药物开发备受关注的重要热门靶点之一,在B细胞恶性肿瘤领域取得极大的成功,与此同时,BTK抑制剂正在拓展自身免疫性疾病等治疗领域,以期在多发性硬化症等疾病领域实现新突破。目前投入MS治疗研究的BTK抑制剂至少有四种药物。Tolebrutinib,IIb期临床研表明其在治疗复发型和进展型多发性硬化,具有长达18个月的长期安全性和有效性。Evobrutinib,在复发性多发性硬化患者的双盲随机II期临床试验中显示出良好的耐受性,并且可以有效减少多发性硬化患者钆增强病灶。Remibrutinib,其全球III期临床研究REMODELI和II旨在评估与特立氟胺在复发型多发性硬化患者中的疗效、安全性和耐受性。Fenebrutinib是一款口服的高特异性可逆非共价BTK抑制剂,不仅具有共价抑制剂持久的抑制特性,也可避免共价抑制剂的潜在副作用;当前在开展一项包含中国在内的国际多中心III期临床,以评估治疗复发型多发性硬化成人患者的有效性和安全性。
新兴医学和药物技术带给MS更高疗效、更低安全风险的新希望,但在安全性方面尚不能过于乐观,新疗法的安全风险往往无法在临床研究中全面体现,随着药物上市仍需持续监测和追踪现实世界药物应用的长期安全性。现实MS治疗中,另一个需要关心的就是落实到患者层面的风险/收益比,尤其是六七十岁以上的老年患者,他们的免疫系统更脆弱,在接受疾病修正治疗中更容易出现治疗中断。再有,越来越多MS药物投入临床,这些药物之间如何联合、或序贯治疗或阶梯治疗,对实现患者个体化、规范化治疗仍是悬而待决的重要问题。
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参考文献:
1.Faissner S, et al. Efficacy and Safety of Multiple Sclerosis Drugs Approved Since 2018 and Future Developments. CNS Drugs. 2022 Aug;36(8)
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