【综述荟萃】多发性硬化药物进展：由富马酸盐到BTK抑制剂

EVOLVE-MS-1是一项开放标签、历时96周的临床III期研究，在复发缓解型MS（RRMS）患者中评价了DRF的疗效和安全性。至2018年3月的中期数据显示，入组的696例患者已接受了长达59.9周的治疗，轧增强(Gd+)病变的数量相比基线，平均减少了77%，调整后的年复发率为0.16，不良反应事件的发生率为84.6%，大部分为轻至中度。因胃肠道AD导致的治疗中断率<1%。临床症状改善率为74.0%，影像学评估的改善率为78.8%。

EVOLVE-MS-2是一项随机、双盲、历时5周的临床III期研究，旨在比较DRF和DMF两款药物对MS患者的疗效和安全性，共纳入504例患者，随机化分配后，253例接受DRF治治疗，251例接受DMF治疗。在胃肠道不良反应发生率方面，DRF组显著低于DMF组（34.8% vs 48.2%），治疗中断率也是DRF组更低（0.8% vs 4.8%）。DRF胃肠道耐受性的改善还体现在患者日常活动和胃肠道功能评分上。

鞘氨醇-1-磷酸受体（S1PR）存在于中枢神经系统（CNS）特定细胞的表面，驱动 MS 患者 CNS 功能损伤。自2010年，S1P受体调节剂芬戈莫德（fingolimod）获批用于MS，但其靶向的是受体1/3/4/5，S1P3受体与心血管相关，导致心血管不良反应明显，胃肠道反应等也饱受质疑。提高靶向选择性，改善药物半衰期、提高安全性是新一代S1P受体调节剂药物开发需优化解决的问题。除了每种药物各自的特点，医学上也关注到S1PR调节剂一些可能的共性问题，如停药之后的病症反弹或恶化、心血管系统不良反应、皮肤癌等，随着药物上市应用时间的延长，这些长期用药安全性仍待持续跟踪。

西尼莫德（siponimod）于 2019年首先获批于美国，后陆续全球上市，用于治疗成人患者的复发型多发性硬化；药物可透过血脑屏障，进入 MS 患者的脑部和 CNS，与 S1P 受体结合，促进髓鞘再生，防止活化有害细胞。代号为BOLD的扩展研究是一项随机双盲、平行组、对发生时间事件评价西尼莫德与安慰药治疗 SPMS 患者疗效的Ⅲ期临床试验。纳入符合临床试验条件的 1651 例，按 2∶1 随机分为 西尼莫德片治疗组( n = 1105) 或安慰药组(n = 546)。临床疗效评价主要终点，残疾进展达到 3 个月时间的患者比例为 26.3%和 31.7%，风险比率为0.79，95%CI = ( 0.65，0.95)，P = 0.013。随后该研究的扩展试验，对1651例SPMS进行了随访观察，为其获批提供了扎实证据。西尼莫德经肝代谢，患者首次服西尼莫德前需评估CYP2C9 基因亚型。常见药物不良反应是头疼、鼻咽炎、尿路感染和跌倒。

奥扎莫德(ozanimod)以高亲和力选择性结合S1P亚型1（S1P1）和亚型5（S1P5），阻止免疫细胞从淋巴结进入中枢神经系统，抑制炎症活动；由EMA许可用于RRMS，由FDA许可用于临床孤立综合征、RRMS和活动性SPMS；是目前唯一一款能为起始阶段的RMS成人患者提供的用药选择。该药无需进行基因检测，也无需进行首次剂量试验，且用药方便，每日只需口服一次。SUNBEAM（为期12个月）和RADIANCE B部分（为期24个月）是两项多中心、随机、双盲、双重虚拟和主动对照的关键III期临床试验，评估两种剂量（1 mg和0.5 mg）下口服ozanimod相对于每周肌肉注射干扰素β-1a（IFN β-1a）的疗效、安全性和耐受性。试验结果表明与IFN β-1a相比，在年复发率（ARR）上ozanimod达到研究的主要终点，并具有剂量依赖性，能减少了脑体积损失。

庞西莫德（Ponesimod）是一款特异性S1PR1受体调节药，FDA批准其用于临床孤立综合征、RRMS和活动性SPMS，半衰期为32h。Optimum是一项多中心、随机双盲、平行组的Ⅲ期临床试验，在RMS患者中庞西莫德（20mg,n=567）与特立氟胺(14mg,n=566)比较疾病控制优势；达到研究主要终点。相比对照组，庞西莫德治疗组使ARR降低30.5%；在疲劳评分、每年活跃病灶数这两项次要终点上，庞西莫德治疗组表现更优。累积残疾率，两个治疗组持平；相比对照组，庞西莫德更有效地延缓了脑容量损失。尽管两治疗组的AE发生情况相当，但庞西莫德组患者的治疗中断率更高，主要不良反应为鼻咽炎、头痛和上呼吸道感染。随访8年的长期观察中未发现其它安全信号。

表. 四种S1PR调节剂比较

奥美珠单抗（Ocrelizumab）是选择性靶向CD20+B细胞的人源单抗，是首个同时获批治疗2种类型多发性硬化（RMS和PPMS）的疾病修饰疗法，也是首个治疗PPMS的疾病修饰疗法。两项在1656例RMS患者中开展的代号为OPERA I和OPERA II的III期研究结果显示，ocrelizumab治疗2年相比高剂量Rebif（干扰素β-1a），可使每年复发次数分别减少46%额47%，残疾进展风险降低40%，减轻MRI诊断下的大脑损伤。两组患者发生严重不良事件和严重感染的患者比例相当。另外一项在732例PPMS患者中开展的代号为ORATORIO的III期研究结果显示，在3年的中位随访期内，ocrelizumab相比安慰剂可以显著延缓残疾进展，降低大脑MRI呈现显示的疾病活跃度。两组患者发生严重不良事件和严重感染的患者比例相似。基于多项RCT试验和开放标签试验的系统分析，给出的关于奥美珠单抗最常见AE为，感染（39.2%）和注射部位反应（26.2%）；相比干扰素，奥美珠单抗治疗的感染风险增加，引发疱疹、呼吸道感染、鼻咽炎等。

奥法妥木单抗（Ofatumumab）是第三个获批上市针对MS的CD20单抗，相比第一代是以Rituximab(利妥昔单抗)为代表的人鼠嵌合抗体，降低了免疫原性，在更低剂量下能发挥补体依赖性细胞毒性（CDC）作用，促进B细胞溶解，但抗体特异性和抗原结合的亲和力有一定的下降。奥法妥木单抗对MS患者的疗效，最初在一项小样本、随机安慰剂对照的II期临床实验中观察到CD19+ B细胞的完全抑制，核磁共振评估疾病的改善，且未见不安全信号。随后，在APLIOS的开放标签II期临床试验中，确定通过预填充注射器和自动注射笔皮下注射ofatumumab在RMS患者中的生物等效性，患者可以通过使用自动注射笔这样的用药方式在家中进行自我管理。奥法妥木单抗的获批是基于ASCLEPIOS I和ASCLEPIOS II两项III期临床试验结果，纳入1800多名患者，其结果显示与活性对照组相比，奥法妥木单抗减少Gd+T1病灶98%。从疾病长期控制角度来看，ASCLEPIOS研究显示，奥法妥木单抗组年复发率为0.11，相当于每10年仅复发一次。

ublituximab是一种新型糖工程化抗CD20单克隆抗体，靶向成熟B淋巴细胞上CD20抗原的独特表位，该表位与前述CD20单抗不同。在其探索剂量的安慰剂对照II期临床试验中，针对48例MS患者进行了6个剂量方案，至第4周时B细胞耗竭> 99%，且在第24周、48周时仍保持了疗效，ARR仅为0.07，无复发患者比率达90%。不良反应事件是1-2级的注射部位反应，且给药1小时内的注射部位不良的风险并不高。2项全球性阳性药物对照III期临床试验（ULTIMATE I & II）的数据显示，相比特立氟胺，乌妥昔单抗将年化复发率（ARR）在统计学上显著降低（每个试验中p<0.005），目前处于III期临床开发阶段。

布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)作为近年药物开发备受关注的重要热门靶点之一，在B细胞恶性肿瘤领域取得极大的成功，与此同时，BTK抑制剂正在拓展自身免疫性疾病等治疗领域，以期在多发性硬化症等疾病领域实现新突破。目前投入MS治疗研究的BTK抑制剂至少有四种药物。Tolebrutinib，IIb期临床研表明其在治疗复发型和进展型多发性硬化，具有长达18个月的长期安全性和有效性。Evobrutinib，在复发性多发性硬化患者的双盲随机II期临床试验中显示出良好的耐受性，并且可以有效减少多发性硬化患者钆增强病灶。Remibrutinib，其全球III期临床研究REMODELI和II旨在评估与特立氟胺在复发型多发性硬化患者中的疗效、安全性和耐受性。Fenebrutinib是一款口服的高特异性可逆非共价BTK抑制剂，不仅具有共价抑制剂持久的抑制特性，也可避免共价抑制剂的潜在副作用；当前在开展一项包含中国在内的国际多中心III期临床，以评估治疗复发型多发性硬化成人患者的有效性和安全性。

新兴医学和药物技术带给MS更高疗效、更低安全风险的新希望，但在安全性方面尚不能过于乐观，新疗法的安全风险往往无法在临床研究中全面体现，随着药物上市仍需持续监测和追踪现实世界药物应用的长期安全性。现实MS治疗中，另一个需要关心的就是落实到患者层面的风险/收益比，尤其是六七十岁以上的老年患者，他们的免疫系统更脆弱，在接受疾病修正治疗中更容易出现治疗中断。再有，越来越多MS药物投入临床，这些药物之间如何联合、或序贯治疗或阶梯治疗，对实现患者个体化、规范化治疗仍是悬而待决的重要问题。

参考文献：

1.Faissner S, et al. Efficacy and Safety of Multiple Sclerosis Drugs Approved Since 2018 and Future Developments. CNS Drugs. 2022 Aug;36(8)

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