【2022年度盘点】罕见病神经领域进展盘点——多发性硬化

多发性硬化（MS）是一种免疫介导的中枢神经系统慢性炎性脱髓鞘性疾病，多为急性/亚急性起病，常累及脑室周围、近皮质、视神经、脊髓、脑干和小脑，病变具有空间多发和时间多发的特点。目前认为MS的发病与遗传、环境因素、自身免疫反应有关，而感染、外伤、妊娠、手术和中毒等可为其诱因。在发病率方面，欧洲、加拿大南部、北美等为高发地区，每10万人中60-300例，亚洲、非洲国家发病率较低。

MS的治疗策略因病程的不同阶段而异常。急性期首选激素治疗，糖皮质激素可作为任何类型MS急性期的首选治疗。对于激素治疗疗效不佳或有禁忌证的患者，可选择静脉注射大剂量免疫球蛋白和(或)血浆置换疗法。缓解期主要为延缓复发的免疫治疗，统称为疾病修正治疗；相应的一线药物主要为β-干扰素，即β-干扰素1a和β-干扰素lb(倍泰龙)、醋酸格列默(GA)、芬戈莫德；二线药物包括那他珠单抗、米托蒽醌、特立氟胺、富马酸二甲酯和克拉屈滨。新药上市将为MS的个体化精准治疗提供多样选择，以期更好兼顾疾病的复发、短期及长期残疾控制，降低用药安全风险。

Ublituximab（乌妥昔单抗）是TG医疗公司推出的一款靶向B细胞CD20的糖工程化单抗，剂型为静脉注射液，于2022年12月底获美国FDA批准，用于治疗复发性多发性硬化症 (RMS) 的各种形式，包括成人的临床孤立综合征、复发缓解型疾病和活动性继发性进展性疾病。Briumvi通过与B细胞结合，可引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）等一系列免疫反应，进而摧毁致病B细胞，减轻对髓鞘和神经细胞轴突的损伤。在ULTIMATE I和II 的3期试验中，经96周以上的治疗，乌妥昔单抗组患者的年复发率ARR分别为0.076、0.091，均显著优于对照组，将RMS患者的复发风险降低了近50%。

Ofatumumab（奥法妥木单抗）研发代号omb157，是第三种获批上市针对MS的CD20单抗，由诺华公司推出，于2020年8月经美国FDA批准后，即于2021年12月获得NMPA批准，中文商品名全欣达，用于治疗成人复发型多发性硬化（RMS），包括临床孤立综合征、复发缓解型多发性硬化和活动性继发进展型多发性硬化。奥法妥木单抗是一种靶向、精确剂量和给药的B细胞疗法，患者可通过自动注射笔每月在家自行注射，避免了去输液中心就诊的麻烦。ASCLEPIOS I和II研究的III期研究中均获得阳性结果，与对照药物特立氟胺相比，使用奥法妥木单抗患者的ARR分别为0.11和0.10，分别降低50.5%和58.8%

Dalfampridine（达伐吡啶）是十余年前美国FDA批准用于改善MS患者行走功能的口服剂型的钾离子通道阻断剂，曾属于中国临床急需进口药物。渤健公司获得了Acorda Therapeutics Inc的许可，可在美国以外的全球市场开发并推广氨吡啶缓释片。2021年5月在渤健公司的推动下，氨吡啶缓释片（复彼能）获NMPA批准用于改善MS合并步行障碍（EDSS评分4-7分）成年患者的步行能力，同年12月被纳入国家医保药品目录，为国内患者带来福音。在其多项临床3期研究中，相比安慰剂组，MS患者对本品的应答比率提高了26.5%-33.3%，应答患者的行走速度提高了17.5%-21%；且治疗启动后数周即显示出疗效，可单独治疗，也可与现有疾病疗法联合用药。

Ponesimod（泼尼西莫德）由强生旗下杨森制药推出，于2021年3月由FDA批准用于治疗复发型多发性硬化症（MS）成年患者，包括临床孤立综合征）、复发-缓解型多发性硬化症、活动性继发进展型多发性硬化症。泼尼西莫德是一种新型、口服、选择性鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1P1）调节剂，可功能性抑制S1P蛋白的活性，并将淋巴细胞束缚在淋巴结内，从而减少可穿过血脑屏障的循环淋巴细胞的数量。OPTIMUM研究显示，治疗108周后，与特立氟胺相比，泼尼西莫德组的ARR显著降低30.5％，缓解疲劳的次要终点也得以满足，并且大脑中的合并孤立活动病灶（CUAL）也降低了56％。

Remibrutinib研发代码为lou064，是诺华制药研发的一款潜在best-in-class的BTK抑制剂，通过与B细胞和髓系细胞的BTK酶共价结合，在强力抑制BTK活性的同时，减低药物的全身性暴露，降低不良事件和药物相互作用的风险。前期研究显示，该药物在健康者、无症状的特应性体质患者中具有较好耐受性。2022年4月的第74届美国神经病学年会有上，企业公布了该药的全球临床3期研究设计，将在RMS患者中开展随机、双盲、双模拟、阳性对照、平行组、事件驱动、多中心研究，旨在评估Remibrutinib与特立氟胺在复发型多发性硬化患者中的疗效、安全性和耐受性。

Vidofludimus calcium研发代码IMU-838，是由德国 Immunic AG公司研发的一种新型口服二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）抑制剂，具有抗炎和广谱抗病毒作用；其临床2期试验是一项国际性、多中心、双盲、安慰剂对照、随机、平行队列试验，旨在评估IMU-838对RRMS患者的疗效和安全性。2022年11月时，企业官网报告，最新试验数据支持药物的神经保护作用，是延缓RRMS患者病症进展的潜在药物。在为期24周的双盲治疗期间，与安慰剂相比，IMU-838在预防12周和24周CDW事件方面出现了令人鼓舞的信号，且患者在后续OLE阶段也显示出低复发性。

Imatinib（伊马替尼）是一种治疗癌症的小分子酪氨酸激酶抑制剂，能选择性地结合于某些相应的酪氨酸激酶受体。早先国际杂志PLoS ONE上的一篇研究曾报告，这种药物可以缓解MS大鼠的病情发展。当前clinicaltrials.gov显示，由Tomas Olsson署名支持的一项国际多中心、随机、单盲、对照的临床2期试验正在开展，以甲泼尼龙标准治疗为对照，评估Imatinib治疗MS疗效与安全性，共纳入200例MS患者，预计2023年上半年可出结果。

声明

2022罕见病药物进展盘点是对医学新媒体环境下普遍关注药物的采撷汇编，主要参照了药企官网、clinicaltrials.gov及国家药监局等方面的发布，旨在简洁呈现特定罕见病领域的概况与现状；因并非广而全的细致梳理，难免存有遗漏或描述欠妥当之处。敬请持续关注『罕见病新进展』学术分享。