BMJ：改写指南！大型乳腺癌保乳手术荟萃研究提出肿瘤切缘新标准！

*仅供医学专业人士阅读参考

英国莎士比亚说过，生存还是毁灭，这是个问题。

而对于众多将行保乳手术的乳腺癌患者来说，既要确保切缘安全（阴性）又要维持外形美观，这更是一个天大的难题。

根据以往研究，盲目扩大手术范围并不能降低局部复发风险。在2014年，美国肿瘤外科协会就建议保乳手术的阴性切缘标准应遵循“No ink on tumor”原则，即只要保证切缘无肿瘤累及即可[1]。

至此，绝大多数国内外指南也均从局部复发风险考量，遵循“无墨为上”，但现行的安全切缘标准是否能让患者得到最佳获益呢？

近日，由英国曼彻斯特大学Nigel J Bundred教授领衔的研究团队，在著名期刊《英国医学期刊》上发表关于保乳手术切缘距离的重磅研究成果。

他们发现，对于早期浸润性乳腺癌患者，保乳手术的病理切缘受累或接近均与远处/局部复发风险增加显著相关。Bundred团队认为仅仅考量墨染切缘处无肿瘤是不够的，并建议外科医生的目标应当达到至少1mm的无肿瘤切缘[2]。这个更为精细的突破性结论，使现行指南的修订提上了日程。

论文首页截图

回溯到保乳手术出现之前，大部分医生都认为乳腺癌手术切除的范围越大，预后就越好。这导致很多患者在明明可以保乳的情况下无奈牺牲了美观，造成了巨大的心理负担。好在随着医学的不断发展，保乳手术已开始与传统改良根治术的预后和生存状况无异，这才使兼顾乳房美观和同时最大化切除危险区域成为可能。

不过由于目前无法明确最佳切除宽度，也有过分强调形体美学的主观影响，这就导致外科医生往往都在保证墨染切缘处无肿瘤的情况下切除最少的乳腺组织，并且强调的焦点往往是局部复发风险。

在追求完美保乳方式的真实道路上，大多数患者首次复发都发生在锁骨上淋巴结或其他远处部位，而并不是在同侧乳腺或腋窝内的局部复发。再加上远处复发也不一定是由局部复发引起，这就造成了与现行切缘准则并不是完全契合，这个越来越凸显的问题其实不容忽视。

正所谓医学就是不断推倒，不断进步。

近些年来，确定切缘安全距离自然就成了保乳手术的头等大事，有关切缘阴性的定义也在逐步完善。已有研究做了一些初步探讨，切缘在2mm以上局部复发风险控制率较好，而且与切缘＞1mm的患者相比，切缘≤1mm与远处复发风险高13.4%以及五年总生存率降低11.1%显著相关[3]。

研究团队根据以上信息的启示，深入研究前瞻性登记文献，并进行大型系统回顾和荟萃分析。在排除仅原位导管癌、新辅助化疗或完全乳腺切除患者后，最终纳入了112140名接受保乳手术的I-III期乳腺癌患者，平均年龄中位数为56.1岁，随访时间至少60个月。旨在确定切缘受累与远处复发的相关性，同时揭示最大限度减少早期乳腺浸润癌远处/局部复发所需的安全切缘。

研究概览

本研究将病理墨染切缘的分类重新定义，切缘受累：墨染切缘处有肿瘤组织（意味外科手术可能存在遗漏区域，未来二次手术或行其他治疗的概率也就越大）；切缘接近：虽然墨染切缘处无肿瘤，但切缘＜2mm；只有切缘≥2mm才被定义为切缘阴性。其中切缘受累患者比例为9.4%，切缘＜1mm占比14.7%，切缘＜2mm占比17.8%，切缘＜5mm占比24.4%。

首先对于整体人群的分析结果显示，切缘受累患者的远处复发率为25.4%，局部复发率为15.9%；切缘接近患者的远处复发率为8.4%，局部复发率为8.8%；切缘阴性患者的远处复发率为7.4%，局部复发率为3.9%。由此可知，切缘越小可能与远处和局部复发风险较高相关。

接下来看切缘受累对复发风险的具体影响，与切缘接近或阴性相比，切缘受累患者的远处复发风险增加110%（P＜0.001），局部复发风险增加98%（P＜0.001）。这与以往的研究结果保持一致，只要墨染切缘处有肿瘤组织，无论是远处复发还是局部复发，其风险都显著性升高。

不同切缘的乳腺癌患者远处复发风险对比森林图

紧接着，研究团队将切缘受累或接近的患者作为整体与切缘阴性对比，发现远处复发风险增加46%（P＜0.001），局部复发风险增加86%（P＜0.001）。在2010年以来发表的五项研究中也得到一致的验证，切缘受累或接近的患者与远处复发风险增加44%相关（P＜0.001），其中仅切缘受累的患者远处复发风险会增加到141%（P＜0.001）。那么问题来了，这些增加的远处复发风险到底是因切缘受累主导，还是切缘接近也在推波助澜呢？

研究团队继续抽丝剥茧，依次对入组模型进行亚组分析。在接受辅助化/放疗校正后，即使不纳入切缘受累的患者，切缘在0.1-2mm并没有想象的那么“安全”，依然会显著增加远处/局部复发的风险。

具体来说，与切缘阴性的患者相比，切缘为0.1-2mm的远处复发风险增加38%（P＜0.001），局部复发风险增加109%（P＜0.001）；切缘为0.1-1mm的远处复发风险增加31%（P=0.08），局部复发风险增加60%（P=0.007）；切缘为1.1-2.0mm的远处复发风险增加40%（P=0.03），局部复发风险增加81%（P=0.07）。

此外，研究团队还发现，与切缘＞1mm的患者相比，切缘＜1mm的远处复发风险增加53%（P=0.001），局部复发风险增加86%（P=0.01）。由此可知，小于1mm的切缘，均能增加远处和局部的复发风险。而且全身治疗虽然可以降低整体人群远处复发率，但无法降低切缘＜1mm患者的远处复发风险。

最后在总体存活率方面，与切缘阴性相比，切缘受累患者的死亡率增加61%（P＜0.001）；切缘受累或接近的患者死亡率增加32%（P=0.05）。以上结果提示，即便墨染切缘无肿瘤组织，切缘不足1mm仍有可能导致远处/局部复发以及死亡风险的增加。

随后的回归分析也证明了辅助化疗并不会导致荟萃分析的异质性变化，与切缘阴性相比，切缘受累或接近都与远处和局部复发相关，总体生存率也相对较低。

不同切缘的乳腺癌患者局部复发风险对比森林图

综上所述，在临床上，特别对于浸润性疾病或原位导管癌患者，应保证墨染切缘无肿瘤宽度至少达到1mm，这样才有可能确保较低复发风险和获得最佳预后。

当然本研究也存在一定的局限性，比如无法完全排除切缘组间的预后特征差异；另外，对于局部复发风险的分析数据可能偏倚较大，导致证据等级并不高。

但瑕不掩瑜，本研究结合多变量危险因素，利用时间-事件数据的公认标准，得出了优于二元数据的分析结果，从而避免了荟萃分析中各项研究随访时长的不同所产生的偏差。更为重要的是，本研究首次为病理切缘与保乳手术后远处复发和死亡风险之间的因果关系提供了直接证据，对保乳手术及术后护理的影响可谓意义深远，现行外科指南所推荐的“No ink on tumor”原则有可能需要被重新评估。

别轻看这仅仅1mm的距离，那也许就是生与死的天堑！也别小瞧这1mm的进步，这可能会拯救数以万计的生命。

为了生命，不惧死磕，更无畏分毫必争！

参考文献：

1.Moran MS, Schnitt SJ, Giuliano AE, et al. Society of Surgical Oncology-American Society for Radiation Oncology consensus guideline on margins for breast-conserving surgery with whole-breast irradiation in stages I and II invasive breast cancer. J Clin Oncol. 2014;32(14):1507-1515. doi:10.1200/JCO.2013.53.3935.

2.Bundred JR, Michael S, Stuart B, et al. Margin status and survival outcomes after breast cancer conservation surgery: prospectively registered systematic review and meta-analysis. BMJ. 2022;378:e070346. Published 2022 Sep 21. doi:10.1136/bmj-2022-070346.

3.Maishman T, Cutress RI, Hernandez A, et al. Local Recurrence and Breast Oncological Surgery in Young Women With Breast Cancer: The POSH Observational Cohort Study. Ann Surg. 2017;266(1):165-172. doi:10.1097/SLA.0000000000001930.

责任编辑丨BioTalker