医脉通内分泌科
2023-01-29 20:13
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编译：陈康
2008年12月，FDA要求所有正在研发的降糖治疗都要进行心血管结局RCT，以确认其心血管安全性并排除MACE风险。但在2020年3月9日，美国FDA发布新的指导意见，取消强制性上述要求，但仍要求支持上市的III期数据不低于4000患者年的药物暴露量，且至少1500例暴露实践超过1年，500例超过2年；并对患者的心肾合并症的例数提出最低限（国内的上市研究似乎没有兼顾）。基于这两个文件，近年上市的很多降糖药物都得到了大型心/肾结局试验的支持（表S1）。表1A 在FDA 2008指南发布后完成的可用降糖药物的心血管和心肾结局试验:DPP-4抑制剂—，未评估/报告；ACS，急性冠状动脉综合征；CHF,充血性心力衰竭；CV,心血管；CVD,心血管疾病；DPP-4，二肽基肽酶4；eGFR，肾小球滤过率估计值；ESRD，终末期肾病；GLP-1，胰高血糖素样肽1；HF，心力衰竭；MACE，重大心血管不良事件；MI，心肌梗塞；UL，上限。本表数据改编自Cefalu等的数据(225)，发表在2018年1月的 Diabetes Care。† 在所有试验中均以年龄平均值进行报告，但EXAMINE除外，该试验报告了年龄中位值；在所有试验中，糖尿病持续时间均作为平均值进行了报告，但报告中位值的save-TIMI 53和except除外。‡ 组间A1C差异有统计学意义(P < 0.05)。ǁ 肾病恶化的定义是:在chase-TIMI 53中，肌酐倍增，开始透析，肾移植，或肌酐> 6.0 mg/dL (530 mmol/L)。肾病恶化在chase-TIMI53中是一个预先确定的探索性判断的结局。表1B 在FDA 2008指南发布后完成的可用抗高血糖药物的心血管和心肾结局试验:GLP-1受体激动剂—，未评估/报告；ACS，急性冠状动脉综合征；ASCVD，动脉粥样硬化性心血管疾病；CHF,充血性心力衰竭；CKD，慢性肾脏疾病；CV，心血管；CVD，心血管疾病；GLP-1，胰高血糖素样肽1；HF，心力衰竭；MACE，重大心血管不良事件；MI，心肌梗塞。本表数据改编自Cefalu等的数据(225)，发表在2018年1月的DiabetesCare。
* 效能可排除1.8的危险比；未预先确定的优势假设。† 所有试验中均年龄描述Wie平均值；除了报告中位值的EXSCEL外，所有试验中均报告糖尿病持续时间为平均值。‡ 组间A1C差异有统计学意义(P < 0.05)。∧ 剂量为0.5 mg时A1C变化为0.66%，剂量为1 mg时为1.05%。ǁ 肾病恶化的定义是: LEADER和SUSTAIN-6中为新出现尿白蛋白与肌酐之比> 300 mg/g肌酐或血清肌酐水平翻倍且估计肾小球滤过率< 45mL/min/1.73 m2、需要持续肾脏替代治疗、因肾脏疾病死亡；REWIND中为新出现大量白蛋白尿、估计肾小球滤过率自基线持续下降30%或以上，或慢性肾脏替代治疗。肾病恶化是LEADER、SUSTAIN-6和REWIND中预先确定的探索性判定结局。表1C 在FDA 2008指南发布后完成的可用抗高血糖药物的心血管和心肾结局试验:SGLT2抑制剂—，未评估/报告; CHF,充血性心力衰竭；CV,心血管；CVD,心血管疾病；eGFR，肾小球滤过率估计值；ESRD，终末期肾病；HF，心力衰竭；MACE，重大心血管不良事件；MI，心肌梗塞；SGLT2，钠-葡萄糖共转运体2；NYHA，纽约州心脏协会。本表数据改编自Cefalu等的数据(225)，发表在2018年1月的Diabetes Care。* EMPEROR-Reduced的基线特征显示为empagliflozin和安慰剂。† 所有试验中年龄均以平均值表示；在所有试验中均将糖尿病持续时间报告为平均值，但EMPA-REGOUTCOME（报告为糖尿病持续时间> 10年的人群百分比）和DECLARE-TIMI58 (报告中位值)除外。‡ 组间A1C差异有统计学意义(P < 0.05)。∧ EMPA-REG OUTCOME中0.30的A1C变化是基于两种剂量的汇总结果(即10 mg为0.24%，25 mg为0.36%)。DPP-4抑制剂(如alogliptin、西格列汀和利格列汀)的心血管结局试验显示对MACE结局有中性影响，但沙格列汀除外，它可增加心力衰竭住院风险。在GLP-1受体激动剂的九项心血管结局试验中，利拉鲁肽(诺和)的六项试验(可注射和口服的司美格鲁肽(或者)、阿必鲁肽/ albiglutide (GlaxoSmithKline，Brentford，UK)、度拉糖肽(礼来)以及efpeglenatide (Hanmi Pharmaceutical, Seoul, South Korea)在MACE上有优势。使用SGLT2抑制剂进行的心血管结局试验中，恩格列净、卡格列净、达格列净和索他列净/ sotagliflozin在MACE中表现出优越性，但埃格列净/ ertugliflozin没有。以下文献显示GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂的复合MACE结局的森林图和关于这些新型药物单独试验的进一步详情。GLP-1受体激动剂，特别是度拉糖肽和司美格鲁肽，在预防卒中方面的效果优于其他降糖治疗。GLP-1受体激动剂通过上调血管内皮生长因子产生和减少促炎性细胞因子的产生具有抗氧化和神经保护作用，这表明一些GLP-1受体激动剂具有血管保护特性，这可能是其对卒中预防有益的主要作用机制。替西帕肽的心血管结局试验也正在进行中(SURPASS-CVOT; NCT04255433)。SGLT2抑制剂治疗可有效减少2型糖尿病患者因心衰住院和慢性肾脏疾病进展。118一些大型试验显示，使用SGLT2抑制剂治疗可将心衰和肾脏并发症的住院人数减少30%以上。这些不良结局的减少发生在6个月内，并且这些减少在没有2型糖尿病的人中也观察到，这表明由SGLT2抑制剂驱动的心血管和肾脏获益，可能是通过其血流动力学效应而非降糖效应诱导的由于GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂治疗在血糖管理之外的有益作用，指南现在推荐在确诊心肾疾病或有动脉粥样硬化性心血管疾病、心衰或慢性肾病高风险的人群中早期使用这些药物。
